Methotrexate Belmed điều trị bệnh lý ung thư, vẩy nến

Methotrexate Belmed điều trị trên bệnh nhân người lớn và trẻ em: Bệnh lý ung thư; bệnh vảy nến; Viêm khớp dạng thấp.

1. Thuốc Methotrexate Belmed là thuốc gì?

Methotrexate Belmed là thuốc điều trị trên bệnh nhân người lớn và trẻ em: Bệnh lý ung thư; bệnh vảy nến; Viêm khớp dạng thấp bao gồm viêm đa khớp dạng thấp tự phát ở thanh thiếu niên.
Hoạt chất Methotrexat là một thuốc kháng chuyển hóa, nhóm các chất có cấu trúc tương tự acid folic. Có tác dụng chống ung thư (kìm hãm tế bào), ức chế miễn dịch. Methotrexat ức chế dihydrofolat reductase (DHFR), enzym này có tác dụng chuyển acid dihydrofolic thành acid tetrahydrofolic là chất tham gia như một đồng yếu tố cho phản ứng chuyén van mot carbon trong sinh tổng hợp nucleotid purin và thymidilat, là những chất cần thiết cho sinh tổng hợp ADN. Ngoài ra, trong tế bào, methotrexat được chuyển hóa thành các polyglutamate có tác dụng ức chế không những DHER mà còn cả các enzym phụ thuộc folate, gồm thymidilat synthetase, 5-amino-imidazole-4-carboxamidoribonucleotide (AICAR) transamylase. Thuốc ức chế sinh tổng hợp và sửa chữa ADN, sự gián phân của tế bào, ở mức độ thấp hơn, nó ảnh hưởng đến sinh tổng hợp ARN và protein. Thuốc ức chế đặc hiệu pha S, có hoạt tính với các mô có sự tăng sinh tế bào mạnh, ức chế sự phát triển của các khối u ác tính. Các tế bào đang phân chia nhanh của khối u, cũng như của tủy xương, tế bào thai nhị, biểu mô miệng, ruột, bàng quang là những tế bào nhạy cảm nhất với methotrexat.

2. Thành phần thuốc Methotrexate Belmed

Thành phần công thức thuốc: 
- Methotrexat: .....................................50 mg
- Tá dược: natri hydroxid 1M.

3. Dạng bào chế

Methotrexate Belmed được bào chế dưới dạng thuốc tiêm đông khô. Bột hoặc khối xốp có khả năng hút âm, màu vàng đến vàng cam.

4. Chỉ định

Thuốc Methotrexate Belmed được chỉ định để điều trị trên bệnh nhân người lớn và trẻ em: 
- Bệnh lý ung thư:
+ Methotrexat được chỉ định trong điều trị ung thư nguyên bào nuôi do thai kì, chửa trứng.
+ Trong bệnh bạch cầu cấp, methotrexat được chỉ định trong dự phòng bệnh bạch cầu màng não và được sử dụng kết hợp với các thuốc hóa trị khác trong điều trị duy trì bệnh bạch cầu lympho cấp. Methotrexat cũng được chỉ định trong điều trị bệnh bạch cầu màng não.
+ Methotrexat được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc chống ung thư khác trong điều trị ung thư vú, ung thư biểu mô đầu và cổ, u sùi dạng nấm tiến triển (u lympho tế bào T) và ung thư phổi, đặc biệt là tế bào vảy và tế bào nhỏ. Methotrexat cũng được sử dụng kết hợp với các thuốc hóa trị khác trong điều trị u lympho không Hodgkin tiến triển.
+ Methotrexat liều cao được bổ trợ bởi calci folinat trong điều trị kết hợp với các thuốc hóa trị khác có tác dụng kéo dài khả năng sống không tái phát trở lại ở bệnh nhân ung thư không di căn đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ khối u nguyên phát.
- Bệnh vảy nến:
+ Methotrexat được sử dụng để điều trị bệnh vảy nến nặng hoặc đáp ứng không đầy đủ các liệu pháp điều trị khác; chỉ sử dụng khi được chẩn đoán xác định bằng sinh thiết và/ hoặc sau khi tham vấn chuyên gia da liễu. Phải đảm bảo rằng sự "bùng phát” của bệnh vảy nến không phải là do bệnh lý mắc kèm ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch chưa được chẩn đoán.
- Viêm khớp dạng thấp bao gồm viêm đa khớp dạng thấp tự phát ở thanh thiếu niên:
+ Methotrexat được chỉ định điều trị viêm khớp dạng thấp hoạt động, thể nặng ở người lớn hoặc viêm đa khớp dạng thấp tự phát ở trẻ em, trong trường hợp người bệnh đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với liệu pháp điều trị bước đầu bao gồm liệu trình điều trị đầy đủ bằng thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs).
+ Aspirin, (NSAIDs) và/hoặc steroid liều thấp có thể tiếp tục, tuy nhiên khả năng tăng độc tính khi sử dụng đồng thời với NSAIDs bao gồm salicylat chưa được nghiên cứu đầy đủ. Có thể giảm dần liều steroid ở những bệnh nhân đáp ứng với methotrexat.
+ Việc sử dụng kết hợp methotrexat với penicillamin, hydroxychloroquin sulfasalazin, hoặc các tác nhân gây độc tế bào khác, mặc dù chưa được nghiên cứu nhưng có thể làm tăng nguy cơ  tác dụng phụ. Nghỉ ngơi và vật lý trị liệu như đã chỉ định nên được tiếp tục.

5. Cách dùng & Liều dùng

Cách dùng
Hòa tan thuốc trong lọ bằng một dung dịch truyền tĩnh mạch đằng trương vô khuẩn, không chất bảo quản như natri clorua 0.9% hoặc dung dịch dextrose 5%. Chỉ được pha riêng thuốc trong lọ (không trộn lẫn với các loại khác) và nên dùng dung dịch ngay sau khi pha,
Dung dịch thuộc sau khi hoàn nguyên có thể được pha loãng bằng các dung dịch đẳng trương vô khuẩn, không chất bảo quản trên để được dung dịch nồng độ thích hợp.
Tránh tiếp xúc với da hoặc niêm mạc.
Liều dùng
Bệnh lý ung thư
Đối với điều trị methotrexat liều cao và tiêm trong tủy sống, thuốc phải được pha bằng dung môi không chứa chất bảo quản. Không sử dụng dung môi có chứa benzyl alcol để pha thuốc tiêm trong tủy sống và liệu pháp điều trị liều cao.
Thuốc có thể dùng bằng đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm trong tủy sống. Thuốc tiêm nên được kiểm tra cảm quan bằng mắt thường trước khi dùng để phát hiện các hạt lạ hoặc đổi màu nếu có. 
- Ung thư nguyên bào nuôi và các bệnh là nuôi tương tự: 
+ Methotrexat được dùng đường uống hoặc tiêm bắp với liều 15-30 mg/ ngày cho đợt điều trị 5 ngày. Các đợt điều trị thường được lặp lại từ 3 đến 5 lần theo yêu cầu, với thời gian nghỉ từ một đến vài tuần xen giữa các đợt điều trị, cho đến khi có bất kỳ triệu chứng nào liên quan đến độc tính. Hiệu quả điều trị thưởng được đánh giá bằng phân tích định lượng nồng độ hCG niệu trong 24 giờ hoặc đánh giá đầy đủ mức độ thương tổn trong 4 đến 6 tuần. Sau 3 – 4 đợt điều trị chỉ số hCG sẽ trở lại mức bình thường hoặc < 50 IU/ 24 giờ. Khuyến cáo sử dụng thêm từ 1 đến 2 đợt điều trị methotrexat sau khi chỉ số hCG trở lại bình thường. Trước mỗi đợt điều trị, cần thực hiện cần thận các đánh giá lâm sảng và xét nghiệm cận lâm sàng. Điều trị kết hợp methotrexat với các thuốc chống ung thư khác theo chu kỳ đã được báo cáo là hiệu quả.
+ Vì thai trứng có thể dẫn tới ung thư nguyên bảo nuôi, hóa trị liệu dự phòng với methotrexat được khuyến cáo.
+ Ung thư nguyên bào nuôi được coi là một dạng xâm lấn của bệnh lý thai trứng. Methotrexat được dùng ở những bệnh lý này với liều tương tự đối với bệnh lý ung thư nguyên bào nuôi.
- Ung thư vú: 
+ Methotrexat là một thành phần trong phác đồ CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat. 5-Fluorouracil), sử dụng điều trị bổ trợ trong cắt bỏ khối u trong ung thư vú nguyên phát, trong đó liều methotrexat thường dùng tiêm tĩnh mạch 40 mg/ m² tiêm vào ngày 1 và ngày 8. Điều trị được lặp lại, cách nhau 3 tuần.
- Bệnh bạch cầu: 
+ Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho hiểm gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên nhưng phổ biến hơn ở người lớn. Tuy nhiên, trẻ em và thanh thiếu niên cho thấy đáp ứng tốt với hóa trị liệu, trong khi ở người lớn và người cao tuổi khó đạt đáp ứng trên lâm sàng hơn và dễ tái phát hơn.
+ Methotrexat đơn độc hoặc kết hợp với steroid bước đầu được sử dụng để cảm ứng sự thuyên giảm trong bệnh bạch cầu cấp dòng lympho. Các liệu pháp điều trị corticosteroid gần đây kết hợp với các thuốc điều trị bạch cầu cấp tính khác hoặc kết hợp theo chu kỳ với methotrexat cho thấy đáp ứng thuyên giảm nhanh và hiệu quả. Sử dụng hàng ngày methotrexat ở liều 3,3 mg/m² kết hợp với prednisone liều 40-60 mg/m² prednisone cho thấy đáp ứng thuyên giảm ở 50% bệnh nhân trong vòng 4 đến 6 tuần. Sau khi đạt được sự thuyên giảm và cải thiện lâm sàng, điều trị duy trì được bắt đầu như sau: methotrexat được dùng 2 lần/tuần bằng đường uống hoặc tiêm bắp với tổng liều hàng tuần là 30mg/m². Ngoài ra, có thể sử dụng liều 2,5 mg/ kg đường tiêm tĩnh mạch mỗi 14 ngày. Nếu tái phát, có thể lặp lại phác đồ cảm ứng ban đầu.
- Bạch cầu màng não: 
+ Trong điều trị dự phòng bệnh bạch cầu màng não, methotrexat phải được tiêm trong tủy sống. Pha thuốc tới nồng độ 1mg/ml bằng dung môi vô trùng không chứa chất bảo quản như dung dịch Natri clorid 0,9%.
+ Thể tích dịch não tủy phụ thuộc vào tuổi tác và không phụ thuộc vào diện tích bể mặt cơ thể. CSF chiếm 40% khối lượng người lớn khi sinh và đạt khối lượng người lớn trong vài năm.
+ Điều trị bằng methotrexat đường tiêm trong ống tủy sống với liều 12 mg/ m² (tối đa 15 mg) cho thấy nồng độ thuốc trong dịch não tủy thấp và giảm hiệu quả điều trị ở trẻ em; trong khi đó ở người lớn nồng độ thuốc trong dịch não tủy cao và gây độc tính thần kinh. Phác đồ điều trị dựa trên tuổi thay vì diện tích bề mặt cơ thể, như sau:

+ Thể tích CSF có thể giảm theo độ tuổi, do đó cần cân nhắc giảm liều ở người cao tuổi.
+ Để điều trị bệnh bạch cầu màng não, tiêm methotrexat vào ống tủy sống khoảng từ 2 đến 5 ngày. Tuy nhiên, điều trị trong thời gian ngắn ( < 1 tuần) có thể tăng độc tính bán cấp. Methotrexat được sử dụng cho đến khi số lượng tế bào của dịch não tủy trở lại bình thường. Tại thời điểm này khuyến cáo sử dụng thêm một liều bổ sung.
+ Đối với dự phòng bệnh bạch cầu màng não, liều lượng cũng giống như liều điều trị ngoại trừ khoảng thời gian dùng thuốc. Trong trường hợp này, khuyến khích các bác sĩ nên tham khảo thêm các tài liệu y văn.
- U lympho: 
+ U lympho Burkitt: giai đoạn 1-11, uống 10-25 mg methotrexat mỗi ngày, mỗi đợt từ 4 đến 8 ngày. Trong giai đoạn III: methotrexat thường được dùng đồng thời với các thuốc chống ung thư khác. Điều trị trong tất cả các giai đoạn thưởng bao gồm nhiều đợt xem với khoảng nghỉ từ 7 – 10 ngày giữa các đợt. U lympho giai đoạn III có thể đáp ứng với điều trị kết hợp với liều methotrexat mỗi ngày từ 0,625 đến 2,5 mg/kg.
- U sùi dạng nấm tiến triển (u lympho tế bào T ở da): 
+ Sử dụng methotrexat đơn độc cho thấy đáp ứng lâm sàng ở 50% số bệnh nhân được điều trị. Liều dùng ở giai đoạn sớm thường từ 5 - 50 mg, mỗi tuần 1 lần. Giảm liều hoặc ngừng sử dụng thuộc dựa trên đáp ứng của bệnh nhân và kết quả xét nghiệm huyết học. Methotrexat cũng có thể dùng 2 lần/tuần với liều từ 15 đến 37,5 mg ở những bệnh nhân đáp ứng kém với liệu pháp hàng tuần. Các phác đồ hóa trị kết hợp bao gồm methotrexat tiêm tĩnh mạch liều cao và bổ trợ bằng calci folinat đã được sử dụng trong các giai đoạn tiến triển của bệnh.
- Sarcom xương: 
+ Liệu pháp hóa trị bổ trợ hiệu quả trong điều trị xương cần benissarcom cần dùng kết hợp một số thuốc hóa trị độc tế bào. Cùng với việc dùng liều cao methotrexat và bổ trợ bằng calci folinat, có thể cần sử dụng doxorubicin, cisplatin và kết hợp bleomycin, kết hợp một số thuốc hóa trị độc tế bào. Cùng với việc dùng liều DINHATP H và bổ trợ bằng calci folinat, có thể cần sử dụng doxorubicin, cisplatin và kết hợp bleomycin, cyclophosphamid với dactinomycin với liều lượng và lịch trình theo bảng dưới đây. Liều khởi đầu cho điều trị methotrexat liều cao là 12 g/m². Nếu liều này không đủ để nồng độ methotrexat huyết thanh cao nhất là 1.000 µmol (103 mol /L), có thể tăng liều lên 15 g/m² trong các lần điều trị tiếp theo. Nếu bệnh nhân ói mửa hoặc không thể uống thuốc, có thể tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp calci folinat với cùng liều lượng và tiến độ.

Khi điều trị với methotrexat liều cao, các nguyên tác an toàn dưới đây cần được quan sát chặt chẽ.
CÁC NGUYÊN TẮC CHO LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ METHOTREXAT VỚI BỔ TRỢ CALCI FOLINAT
1. Việc dùng methotrexat nên được hoàn cho đến khi phục hồi nếu:

• Số lượng WBC nhỏ hơn 1500/µl
• số lượng bạch cầu trung tính nhỏ hơn 200 / µl
• số lượng tiểu cầu dưới 75.000 / µl
• nồng độ bilirubin huyết thanh lớn hơn 1,2 mg / dL
• nồng độ SGPT lớn hơn 450 U
• xuất hiện viêm niêm mạc, cho đến khi có bằng chứng chữa lành
• hiện tượng tràn dịch màng phổi kéo dài, nên tiến hành hút dịch trước khi bắt đầu điều trị bằng methotrexat

2. Cần phải ghi lại đầy đủ chức năng thận.
a. Creatinine huyết thanh phải bình thường và độ thanh thải creatinin phải lớn hơn 60 mL/phút, trước khi bắt đầu điều trị.
b. Creatinine huyết thanh phải được đo trước mỗi đợi điều gì tiếp theo Nếu creatinin huyết thanh đã tăng 50% hoặc hơn so với giá trị trước, độ thanh thải creatinin phải được đo và ghi lại lớn hơn 60 mL/phút (ngay cả khi creatinin huyết thanh vẫn nằm trong khoảng bình thường).
3. Bệnh nhân phải được uống nhiều nước và phải được điều trị với natri carbonat để kiềm hóa nước tiểu
a. Dùng 1.000 ml/m² dịch truyền tĩnh mạch trên 6 giờ trước khi bắt đầu truyền methotrexat. Tiếp tục hydrat hóa ở 125 ml/m²/giờ (3 lít /m²/ngày) trong quá trình truyền methotrexat, và trong 2 ngày sau khi truyền xong.
b. Kiểm hóa nước tiểu để duy trì pH trên 7.0 trong suốt quá trình truyền methotrexat và calci folinat. Có thể thực hiện bằng cách sử dụng natri bicarbonat uống hoặc kết hợp trong dung dịch tiêm tĩnh mạch riêng.
4. Lặp lại creatinin huyết thanh và methotrexat huyết thanh trong 24 giờ sau khi bắt đầu dùng methotrexat và ít nhất một lần mỗi ngày cho đến khi nồng độ methotrexat dưới 5 x 10-8 mol/l (0,05 µmol).
5. Bảng dưới đây là các nguyên tắc cho liều calci folinat dựa trên nồng độ methotrexat. Các bệnh nhân mà khả năng loại bỏ methotrexat chậm có khả năng phát triển suy thận thiểu niệu. Cùng với liệu pháp bổ trợ bằng calci folinat, những bệnh nhân này cần được tiếp tục hydrat hóa và kiềm hóa nước tiêu, và giám sát chặt chẽ tình trạng dịch thể và điện giải, cho đến khi nồng độ methotrexat huyết thanh giảm xuống dưới 0,05 µmol. Nếu cần thiết, trong trường hợp cấp có thể chạy thận nhân tạo gián đoạn với 1 dialyzer thông lượng cao.
6. Một số bệnh nhân sẽ có bất thường trong việc loại bỏ methotrexat, hoặc bất thường trong chức năng thận sau khi dùng methotrexat mà có ý nghĩa nhưng ít nghiêm trọng. Những bất thường này có thể có liên quan hoặc không liên quan đến độc tỉnh lâm sảng đáng kể. Nếu có độc tính đáng kể, việc bổ trợ calci folinat nên được kéo dài thêm 24 giờ (tổng cộng 14 liều trong 84 giờ) trong các đợt điều trị tiếp theo. Khả năng bệnh nhân đang dùng các loại thuốc khác tương tác với methotrexat (ví dụ: các thuốc có thể ảnh hưởng tới việc methotrexat gắn với albumin huyết thanh, hoặc việc loại bỏ methotrexat khỏi cơ thể) nên luôn được xem xét lại khi có bất thường về xét nghiệm hoặc có biểu hiện độc tính lâm sàng.
KHÔNG DÙNG CALCI FOLINAT ĐƯỜNG TIÊM TRONG TỦY SỐNG
LỊCH TRÌNH BỎ TRỢ CALCI FOLINAT THEO ĐIỀU TRỊ VỚI METHOTREXAT LIỀU CAO

Bệnh vảy nến, viêm khớp dạng thấp, và viêm khớp dạng thấp ở tuổi vị thành niên:
- Viêm khớp dạng thấp ở người lớn: Pháp đồ điều trị khởi đầu được khuyến cáo như sau:
1. Liều đơn 7,5 mg mỗi tuần một lần, đường uống.
2. Hoặc chia liều thành 2,5 mg, uống cách nhau 12 giờ, một đợt điều trị 3 liều mỗi tuần.
- Viêm đa khớp dạng thấp ở tuổi vị thành niên: Liều khởi đầu khuyến cáo là 10 mg/m² mỗi tuần một lần.
+ Có thể điều chỉnh liều dần dần để đạt được đáp ứng tối ưu. Mức liều lớn hơn 20 mg/tuần ở người lớn có thể làm gia tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn, đặc biệt là ức chế tủy xương. Mặc dù có kinh nghiệm với liều lên đến 30 mg/m²/tuần ở trẻ em, tuy nhiên có quá ít dữ liệu để đánh giả nguy cơ và mức độ độc tỉnh trên trẻ em với mức liều trên 20 mg/m²/tuần. Tuy nhiên, kinh nghiệm cho thấy rằng trẻ em nhận mức liều 20- 30 mg/m²/tuần (0,65-1,0 mg/kg/tuần) đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da có thể hấp thu tốt hơn và ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn.
+ Đáp ứng điều trị thường xuất hiện trong vòng 3 đến 6 tuần và bệnh nhân có thể tiếp tục cải thiện trong 12 tuần kế tiếp.
+ Chưa xác định rõ thời gian điều trị tối ưu. Dữ liệu từ các nghiên cứu dài hạn ở người lớn cho thấy cải thiện lâm sàng ban đầu được duy trì trong ít nhất hai năm nếu điều trị liên tục. Nếu ngưng dùng methotrexat, viêm khớp thường nặng hơn trong vòng 3 đến 6 tuần.
+ Bệnh nhân cần được thông báo đầy đủ về các rủi ro có liên quan và cần được giám sát liên tục của bác sĩ.
- Bệnh vảy nến: Phác đồ điều trị khởi đầu được khuyến cáo như sao:
1. Sử dụng thuốc đường uống, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch hàng tuần: 10-25 mg mỗi tuần cho đến khi đạt được đáp ứng đầy đủ.
2. Hoặc chia liều thành 2,5 mg uống cách nhau 12 giờ, một đợt điều trị 3 liều mỗi tuần.
Liều trong mỗi lần sử dụng có thể được điều chỉnh dần để đạt được đáp ứng lâm sàng tối ưu; thông thường không nên vượt quá 30 mg/ tuần.
Khi đạt  được đáp ứng lâm sàng tối ưu, nên giảm liều đến mức tối thiểu và tối đa khoảng thời gian nghỉ. Khuyến khích quay trở lại liệu pháp điển hình thông thường đối với sử dụng methotrexat.

6. Chống chỉ định 

- Bệnh nhân quá mẫn với methotrexat hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
- Methotrexat có thể gây tử vong thai hoặc gây quái thai khi dùng cho phụ nữ mang thai. Methotrexat chống chỉ định ở phụ nữ mang thai bị bệnh vảy nến hoặc viêm khớp dạng thấp và chỉ sử dụng trong điều trị các bệnh ung thư khí lợi ích tiềm năng lớn hơn nguy cơ cho thai nhi. Phụ nữ có khả năng sinh sản không nên bắt đầu dùng methotrexat cho đến khi mang thai được loại trừ và cần được tư vấn đầy đủ về nguy cơ nghiêm trọng đối với thai nhi. Nên tránh mang thai nếu một trong vợ hoặc chồng đang dùng methotrexat; trong khi điều trị và tối thiểu 3 tháng sau khi điều trị cho bệnh nhân nam, và trong khi điều trị và ít nhất 1 chu kỳ rụng trứng sau khi điều trị cho bệnh nhân nữ.
- Do khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng từ methotrexat ở trẻ bú mẹ, không sử dụng methotrexat cho phụ nữ đang cho con bú.
- Bệnh nhân bị bệnh vảy nến hoặc viêm khớp dạng thấp với chứng nghiện rượu, bệnh gan do rượu hoặc các bệnh gan mạn tính khác không nên dùng methotrexat.
- Bệnh nhân bị bệnh vảy nến hoặc viêm khớp dạng thấp mà có bằng chứng quá mức hoặc xét nghiệm của hội chứng suy giảm miễn dịch không nên dùng methotrexat.
- Bệnh nhân bị bệnh vảy nến hoặc viêm khớp dạng thấp mà có tiền sử loạn sản máu, chẳng hạn như giảm sản tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hoặc thiếu máu không nên dùng methotrexat.

7. Tác dụng phụ

NHÌN CHUNG, CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ MỨC ĐỘ NGHIÊM TRỌNG LIÊN QUAN ĐẾN LIỆU VÀ TẦN SUẤT SỬ DỤNG THUỐC. CÁC PHẢN ỨNG NGHIÊM TRỌNG NHẤT ĐƯỢC THẢO LUẬN Ở TRÊN PHẦN THẬN TRỌNG – ĐỘC TÍNH TRÊN HỆ CƠ QUAN.
- Các phản ứng phụ thường gặp nhất bao gồm viêm miệng loét, giảm bạch cầu, buồn nôn và đau bụng. Các tác dụng phụ thường được bảo cảo khác là khó chịu, mệt mỏi quá mức, ớn lạnh và sốt, chóng mặt và giảm sức đề kháng với nhiễm trùng.
- Các phản ứng không mong muốn phổ biến nhất bao gồm viêm loét miệng, giảm bạch cầu, buồn nôn và đau bụng. Mặc dù rất hiểm, các phản ứng phản vệ với methotrexat đã xảy ra. Các tác dụng phụ thường được báo cáo khác là khó chịu, mệt mỏi quá mức, ớn lạnh và sốt, chóng mặt và giảm sức đề kháng với nhiễm trùng.
- Các phản ứng phụ được báo cáo với methotrexat được liệt kê dưới đây theo hệ cơ quan.
Dưới nhện: Phản ứng cấp tính, biểu hiện: Đau đầu nghiêm trọng, cứng gáy, nôn, sốt, các triệu chứng này có thể mất ngay nếu giảm liều.
Độc tính bán cấp: 10% bệnh nhân tiêm 12-15 mg/m² methotrexath có thể có các triệu chứng sau ở tuần điều trị thứ 2 hoặc thứ: liệt cơ tử chỉ, hại não, động kinh, hoặc hôn mê. Các triệu chứng này cũng xuất hiện ở bệnh nhân nhi được tiêm liều rất cao methotrexat.
Hoại tử mất myelin: Xuất hiện sau hàng tháng hoặc hàng năm dùng methotrexat, thường kèm với chiếu xạ não hoặc các phương pháp hóa trị liệu toàn thân khác.
Tim mạch: Viêm mạch.
Da: Ban đỏ da, rụng tóc, tăng hoặc giảm sắc tố da.
Nội tiết, chuyển hóa: tăng urê huyết, ức chế sinh trứng hoặc sinh tinh trùng, đái tháo đường.
Tiêu hóa: Loét miệng, sưng lưỡi, viêm nướu, buồn nôn, nôn, đi ngoài, chán ăn, thủng ruột, viêm niêm mạc (phụ thuộc liều dùng: xuất hiện sau khi điều trị từ 3 – 7 ngày, khỏi sau 2 tuần).
Rối loạn gan mật: nhiễm độc gan, viêm gan cấp tỉnh, xơ gan mãn tính và chai gan, suy gan, giảm albumin huyết thanh, tăng men gan (xảy ra khi điều trị lâu dài bằng methotrexat), men gan tăng cao (thường xuất hiện khi dùng thuốc liều cao và mất đi sau khoảng 10 ngày).
Rối loạn máu và hệ bạch huyết: hạn chế tạo máu, thiếu máu, thiếu máu bất sản, giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ái toan, hạch to và rối loạn tăng sinh lympho (bao gồm cả đảo ngược). Giảm gamma globulin - huyết đã được báo cáo là hiếm.
Tim mạch: viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng ngoài tim, hạ huyết áp, và các biến cố huyết khối tắc mạch (bao gồm huyết khối động mạch, huyết khối não, huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối tĩnh mạch võng mạc, viêm tắc tĩnh mạch, và thuyên tắc phổi).
Hệ thần kinh trung ương: đau đầu, buồn ngủ, mờ mắt, mù thoáng qua, suy giảm khả năng nói bao gồm loạn thị và mất ngôn ngữ, chảy máu, liệt và co giật cũng xảy ra sau khi dùng methotrexat. Sau liều thấp, đã có những báo cáo thường xuyên về rối loạn chức năng nhận thức thoảng qua, thay đổi tâm trạng hoặc cảm giác sợ bất thường, chất trắng não, hoặc bệnh não.
Nhiễm trùng: Đã có báo cáo các ca nhiễm trùng cơ hội, đôi khi gây tử vong ở những bệnh nhân được điều trị methotrexat cho các bệnh ung thư và không ung thư. Viêm phổi do Pneumocystis carinii là bệnh nhiễm trùng cơ hội phổ biến nhất. Ngoài ra còn có các báo cáo về nhiễm trùng, viêm phổi nhiễm cytomegalovirus, bao gồm viêm phổi do cytomegalovirus. nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng huyết gây tử vong, nhiễm trùng cơ tim, nhiễm nấm histoplasmosis, nằm cryptococcus, Herpes zoster, viêm gan H. simplex, và nhiễm Herpes simplex phổ biến.
Hệ thống cơ xương: gãy xương căng thẳng.
Nhãn khoa: viêm kết mạc, thay đổi thị giác nghiêm trọng không rõ nguyên nhân.
Hệ thống phổi: xơ hóa hô hấp, suy hô hấp, viêm phế nang, viêm phổi kẽ đã được báo cáo, và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đôi khi xảy ra.
Da: phát ban ban đỏ, ngứa, nổi mề đay, nhạy cảm ánh sáng, thay đổi sắc tố, rụng tóc, có vết bầm máu, chứng giãn mao mạch, mụn nhọt, hồng ban đa dạng, hoại tử biểu bì độc, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử da, loét da và viêm da tróc vảy.
Hệ thống niệu sinh dục: bệnh thận nặng hoặc suy thận, tăng urê huyết, viêm bàng quang, tiểu máu, protein niệu, sự sinh noãn hoặc sinh tinh trùng bị khiếm khuyết, rối loạn chức năng kinh nguyệt, tiết dịch âm đạo, và tình trạng vú lớn ở nam; vô sinh, gây chết thai, dị tật thai nhi.
- Các phản ứng bất lợi sau khi dùng methotrexat tiêm trong tủy sống thường được phân loại thành ba nhóm, cấp tính, bán cấp và mạn tính. Các dạng cấp tính là viêm màng nhện hóa cấp tính biểu hiện bằng đau đầu, đau lưng hoặc vai, cứng khớp và sốt. Dạng bản cấp có thể bao gồm bệnh liệt nhẹ, thường thoáng qua, paraplegia, tê liệt thần kinh và rối loạn chức năng tiểu não. Dạng mãn tính là bệnh não bộ biểu hiện bởi sự khó chịu, sự nhầm lẫn, mất điều hòa, co cứng, đôi khi co giật, mất trí nhớ, buồn ngủ, hôn mê và hiểm khi tử vong. Có bằng chứng cho thấy việc sử dụng kết hợp của bức xạ sọ và methotrexat trong vỏ làm tăng tỷ lệ mắc bệnh não. 
- Các phản ứng bất lợi hiếm gặp khác liên quan đến hoặc do việc sử dụng methotrexat như nodulosis, viêm mạch, đau khớp / đau cơ, mất ham muốn tình dục / bất lực, tiểu đường, loãng xương, đột tử, u lympho, bao gồm u lympho thể đảo ngược, hội chứng lỵ giải khối u, hoại tử mô mềm và hoại tử xương . Phản ứng phản vệ đã được báo cáo.

8. Cảnh báo & Thận trọng

Cảnh báo
- Đối với điều trị methotrexat liều cao và tiêm trong tủy sống, thuốc phải được pha bằng dung môi không chứa chất bảo quản. Không sử dụng dung môi có chứa benzyl alcol để pha thuốc tiêm trong tủy sống và liệu pháp điều trị liều cao.
- Methotrexat nên được sử dụng chỉ trên những bệnh lý ung thư đe dọa tính mạng, hoặc trên những bệnh nhân bị bệnh vảy nến hoặc viêm khớp dung nhập thể nặng hoặc không
đáp ứng các liệu pháp điều trị khác.
- Đã có trường hợp tử vong được báo cáo khi sử dụng methotrexat trong điều trị các bệnh ác tính, vảy nến và viêm khớp dạng thấp.
- Các bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ độc tính trên tủy xương, gan, phổi, thận.
- Các bệnh nhân cần được thông báo bởi các bác sĩ về các nguy cơ liên quan và được chăm sóc bởi bác sĩ trong suốt thời gian điều trị
- Việc sử dụng phác đồ methotrexat liều cao được khuyến cáo trong điều trị sacom xương yêu cầu chăm sóc tỉ mỉ. Các phác đồ liều cao cho các bệnh ung thư khác vẫn đang được điều tra nghiên cứu và lợi ích điều trị vẫn chưa được thiết lập
- Methotrexat đã được chứng minh là có nguy cơ gây quái thai; gây sảy thai, chết thai và/ hoặc dị tật bẩm sinh. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng methotrexat ở phụ nữ mang thai hoặc mong muốn mang thai, trừ khi trường hợp có bằng chứng y khoa rõ ràng chứng minh lợi ích điều trị lớn hơn nguy cơ rủi ro có thể xảy ra. Bệnh nhân đang
mang thai không nên dùng methotrexat điều trị vảy nến.
- Việc loại bỏ methotrexat giảm ở những bệnh nhân bị suy chức năng thận, cổ trướng, hoặc tràn dịch màng phổi. Những bệnh nhân này yêu cầu theo dõi đặc biệt cần thận đối với độc tính và cần giảm liều hoặc trong một số trường hợp, ngưng sử dụng methotrexat.
- Ức chế tủy xương bất thường nghiêm trọng (đôi khi gây tử vong), thiếu máu bất sản và nhiễm độc đường tiêu hóa đã được báo cáo khi dùng đồng thời methotrexat (liều cao) với một số thuốc chống viêm không steroid (NSAID).
- Methotrexat gây độc gan, xơ gan và chai gan, nhưng thường chỉ sau khi sử dụng kéo dài. Việc tăng men gan là thường thấy. Những độc tính này thường là thoáng qua và không có triệu chứng, và cũng không xuất hiện tiên đoán bệnh gan sau này. Sinh thiết gan sau khi sử dụng lâu dài thường cho thấy những thay đổi mô học và sơ hóa gan hoặc chai gan; những tổn thương sau có thể không được bảo trước bởi các triệu chứng hoặc các xét nghiệm chức năng gan bất thường trong các bệnh nhân bệnh vảy nến. Do đó, sinh thiết gan định kỳ thường được khuyến cáo cho các bệnh nhân vẩy nến đang được điều trị lâu dài. Các bất thường dai dẳng trong các xét nghiệm chức năng gan có thể xuất hiện trước xơ hóa gan ở các bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp. 
- Bệnh phổi do methotrexat, bao gồm viêm phổi kẽ cấp hoặc mạn tính là một biển chứng nguy hiểm có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị. Tác dụng không mong muốn này đã được báo cáo ở cả liều thấp và không phải lúc nào cũng hoàn toàn có thể đảo ngược được. Đã có trường hợp tử vong được báo cáo. Các triệu chứng điển hình như ho khan, sốt, đau ngực, khó thở, thiếu máu và thâm nhiễm phổi chẩn đoán trên x-quang, hoặc viêm phổi không đặc hiệu xảy ra liên quan đến điều trị với methotrexat, Bệnh nhân phải được thông báo về các nguy cơ viêm phổi và cần liên hệ bác sỹ điều trị ngay lập tức nếu thấy ho dai dẳng hoặc khó thở. Cần phải dừng thuốc và tiến hành kiểm tra kỹ lưỡng (bao gồm cả chụp X-Quang đối với bệnh nhân có triệu chứng bị viêm phổi để loại trừ nhiễm trùng và bắt đầu điều trị với corticosteroid.
- Việc điều trị bằng methotrexat nên được ngừng lại trong trường hợp thấy có tiến triển của bệnh tiêu chảy và loét miệng vì nguy cơ cao dẫn đến xuất huyết ruột và thủng ruột.
- U lympho ác tính có thể thuyên giảm sau khi ngưng điều trị với methotrexat trên những bệnh nhân điều trị liều thấp, và không cần bất cứ điều trị thuốc gây độc tế nào khác. Nên tạm thời dùng điều trị với methotre và điều trị thích hợp khi u lympho không thuyên giảm.
- Giống như các thuốc gây độc tế bào khác, methotrexat có thể gây ra "hội chứng ly giải khối u ở những bệnh nhân có khối u phát triển nhanh chóng. Các biện pháp hỗ trợ và dược lý thích hợp có thể ngăn ngừa hoặc làm giảm bớt biến chứng này.
- Phản ứng da nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong đã được báo cáo sau một hoặc nhiều liều methotrexat. Các phản ứng xảy ra trong vòng vài ngày sau khi uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm methotrexat trong tủy sống, có hồi phục sau khi dùng điều trị.
- Nhiễm trùng cơ hội có thể gây tử vong, đặc biệt là viêm phổi do Pneumocystis carinii, có thể xảy ra khi điều trị với methotrexat.
- Methotrexat đồng thời với xạ trị có thể làm tăng nguy cơ hoại tử mô mềm và hoại tử xương.
- Thận trọng khi dùng methotrexat liều cao cho bệnh nhân dùng thuốc ức chế bơm proton (PPI). Các báo cáo lâm sàng và nghiên cứu dược động học cho thấy sử dụng đồng thời một số PPI như omeprazole, esomeprazole và pantoprazole với methotrexat (chủ yếu ở liều cao), có thể làm tăng và kéo dãi nồng độ trong huyết thanh của methotrexat và/ hoặc chất chuyển hóa hydroxymethotrexat có thể dẫn đến độc tính methotrexat. Hai trong những ca lâm sàng này, việc loại bỏ methotrexat bị trì bị chậm khi methotrexat liều cao được dùng đồng thời với các PPI, nhưng không được quan sát thấy khi methotrexat được dùng đồng thời với ranitidine. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu tương tác thuốc chính thức nào của methotrexat với ranitidine được tiến hành.
Thận trọng
Chung
- Methotrexat có khả năng gây ngộ độc nghiêm trọng (Xem các cảnh báo). Các độc tính có thể liên quan đến tần số và mức độ nghiêm trọng đối với liều hoặc tần suất dùng thuốc nhưng đã được nhìn thấy ở tất cả các liều. Bởi vì chúng có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong khi điều trị, cần phải theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân dùng methotrexat. Hầu hết các phản ứng bất lợi có thể đảo ngược nếu phát hiện sớm. Khi có phản ứng bất lợi xảy ra, thuốc nên được giảm liều lượng hoặc ngưng điều trị và các biện pháp khắc phục thích hợp nên được thực hiện. Nếu cần thiết có thể bao gồm việc sir dung canxi folinat và / hoặc chạy thận nhân tạo gián đoạn cấp với một dialyzer thông lượng cao. Nêu điều trị methotrexat được tái lập, cần tiến hành thận trọng với sự cân nhắc đầy đủ về nhu cầu tiếp tục sử dụng thuốc và tăng sự tỉnh táo đối với khả năng có thể tái phát độc tính.
- Cần lưu ý rằng liều tiêm trong tủy sống được chuyển vào hệ thống tuần hoàn và có thể làm tăng độc tính toàn thân. Độc tính toàn thân của methotrexat có thể cũng tăng trên các bệnh nhân suy giảm chức năng thận, cổ trưởng, hoặc tràn dịch khác để kéo dài thời gian bán thải.
- Trong trường hợp hiếm hoi, hội chứng ly giải khối u đã được quan sát thấy sau khi tiêm trong  tủy sống. 
- Dược lý lâm sàng của methotrexat chưa được nghiên cứu ở người lớn tuổi. Do giảm chức năng gan và thận cũng như giảm dự trữ folat, nên dùng liều tương đối thấp và những bệnh nhân này cần sớm được theo dõi các dấu hiệu của độc tỉnh.
Thông tin cho bệnh nhân
- Bệnh nhân cần được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng sớm của độc tỉnh, và cần phải đi khám bác sĩ ngay nếu xảy ra và cần theo dõi sát, bao gồm các xét nghiệm định kỳ để theo dõi độc tính.
- Cả bác sĩ và dược sĩ cần nhấn mạnh với bệnh nhân rằng liều khuyến cáo được thực hiện hàng tuần trong viêm khớp dạng thấp và bệnh vẩy nến, và việc sử dụng hàng ngày sai liều khuyến cáo có thể dẫn đến độc tính gây tử vong. Đơn thuốc không nên được viết hoặc mua lại theo yêu cầu.
- Bệnh nhân cần được thông báo về lợi ích và nguy cơ trong việc sử dụng methotrexat. Nguy cơ ảnh hưởng đến sinh sản nên được thảo luận với cả bệnh nhân nam và nữ.
Các xét nghiệm
- Bệnh nhân đang điều trị với methotrexat cần được giám sát nghiêm ngặt để các ảnh hưởng độc tính được phát hiện sớm. Đánh giá ban đầu nên bao gồm một công thức máu đầy đủ với sự khác biệt và số lượng tiểu cầu, men gan, xét nghiệm chức năng thận và chụp X-quang ngực. Trong thời gian điều trị viêm khớp dạng thấp và bệnh vẩy nến, theo dõi các thông số này được khuyến cáo: huyết học ít nhất là hàng tháng, chức năng thận và chức năng gan mỗi 1-2 tháng. Theo dõi thường xuyên hơn thường được chỉ định trong liệu pháp chống ung thư. Trong các liều ban đầu hoặc thay đổi liều, hoặc trong các giai đoạn tăng nguy cơ nồng độ methotrexat trong máu cao (ví dụ: mất nước), có thể chỉ định việc theo dõi thường xuyên hơn.
- Các bất thường về kiểm tra chức năng gan thoáng qua được quan sát thấy thường xuyên sau khi dùng methotrexat và thường không làm thay đổi liệu pháp điều trị methotrexat. Các bất thường dai dẳng trong xét nghiệm chức năng gan và/ hoặc sự giảm albumin huyết thanh có thể là các chỉ số của độc tính gan nghiêm trọng và cần được đánh giá.
- Mối quan hệ giữa các xét nghiệm chức năng gan bất thường và xơ gan hoặc chai gan chưa được thiết lập đối với bệnh nhân bị bệnh vẩy nến. Các bất thường dai dẳng trong các xét nghiệm chức năng gan có thể xuất hiện trước xơ gan hoặc chai gan ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
- Xét nghiệm chức năng phổi có thể hữu ích nếu nghi ngờ bệnh do methotrexat gây ra, đặc biệt nếu có các phép đo đường cơ sở.
Gây ung thư, đột biến, và suy giảm khả năng sinh sản
- Các nghiên cứu gây ung thư trên động vật đã chứng minh methotrexat không có khả năng gây ung thư. Mặc dù methotrexat đã được báo cáo là gây tổn thương nhiễm sắc thể tế bào soma động vật và tế bào tủy xương ở người, những phản ứng này xảy ra thoáng qua và có thể hồi phục. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng methotrexat, không đủ bằng chứng để kết luận về bất kỳ nguy cơ tăng ung thư nào. 
- Lợi ích nên được cân nhắc với những nguy cơ tiềm ẩn trước khi sử dụng methotrexat đơn thuần hoặc kết hợp với các loại thuốc khác, đặc biệt là ở những bệnh nhân nhi hoặc thanh thiếu niên. Methotrexat gây ra nhiễm độc phôi thai, sảy thai và dị tật thai nhi ở người. Nó cũng đã được báo cáo là gây suy giảm khả năng sinh sản, thiểu năng và rối loạn chức năng kinh nguyệt ở phụ nữ trong khi điều trị và một thời gian ngắn sau khi ngừng điều trị.
Độc tính trên hệ cơ quan
- Tiêu hóa: Nếu nôn mửa, tiêu chảy hoặc viêm miệng xảy ra, có thể dẫn đến mất nước, nên
ngưng dùng methotrexat cho đến khi phục hồi. Methotrexat nên được sử dụng hết sức thận
trọng nếu xuất hiện của bệnh loét dạ dày tá tràng hoặc viêm loét đại tràng.
- Huyết học: Methotrexat có thể ngăn chặn tạo máu và gây thiếu máu, thiếu máu bất sản, giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính và / hoặc giảm tiểu cầu. Ở những bệnh nhân có bệnh ác tính và suy giảm tạo máu từ trước, thuốc nên được sử dụng thận trọng.
- Trong bệnh vẩy nến và viêm khớp dạng thấp, methotrexat nên được ngừng ngay lập tức nếu có sự sụt giảm đáng kể về số lượng máu. Trong điều trị các bệnh ung thư, methotrexat nên được tiếp tục chỉ khi lợi ích tiềm năng đảm bảo nguy cơ suy tủy nặng. Bệnh nhân bị giảm bạch cầu hạt nhiều và sốt nên được đánh giá ngay lập tức và thường yêu cầu điều trị kháng sinh phổ rộng tiêm.
- Gan: Methotrexat có tiềm năng gây nhiễm độc gan cấp tỉnh (tăng transaminase) và mạn tính (xơ gan và xơ gan). Độc tính mạn tính có khả năng gây tử vong; nó thường xảy ra sau khi sử dụng kéo dài (thường là hai năm trở lên) và sau một liều tổng cộng ít nhất 1,5g. Trong các nghiên cứu ở những bệnh nhân vảy nến, nhiễm độc gan có vẻ như là do tổng liều tích lũy và được tăng cường bởi chứng nghiện rượu, béo phì, tiểu đường và tuổi cao. Tỷ lệ mắc chính xác chưa được xác định; tỷ lệ tiến triển và khả năng đảo ngược của tổn thương không được biết. Đặc biệt thận trọng nếu có tổn thương gan từ trước hoặc chức năng gan bị suy giảm.
- Nhiễm trùng hoặc miễn dịch: Methotrexat nên được sử dụng hết sức thận trọng trong sự hiện diện của nhiễm trùng hoạt động, và thường được chống chỉ định ở những bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch.
- Nhiễm trùng cơ hội có thể gây tử vong, đặc biệt là viêm phổi do Pneumocystis carinii, có thể xảy ra khi điều trị với methotrexat. Khi bệnh nhân có các triệu chứng phổi, khả năng viêm phổi do Pneumocystis carinii nên được xem xét.
- Methotrexat có một số hoạt động ức chế miễn dịch và đáp ứng miễn dịch vì vậy sử dụng methotrexat đồng thời có thể làm giảm hiệu lực tiêm chủng. Cần lưu ý tác dụng ức chế miễn dịch của methotrexat, đặc biệt trong trường hợp đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân quan trọng hoặc cần thiết. Chủng ngừa bằng vắc xin virus sống thường không được khuyến cáo.
- Thần kinh: Đã có các báo cáo về bệnh não trắng sau khi tiêm tĩnh mạch methotrexat cho bệnh nhân đã chiếu xạ sọ-đốt sống. Đã có báo cáo cho thấy tác dụng độc thần kinh nghiêm trọng với biểu hiện như co giật toàn thân hoặc co giật khu trú với tần suất tăng trên các bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu lympho cấp được điều trị bằng methotrexat đường tĩnh mạch, liều trung gian (1 g/m²). Bệnh nhân có triệu chứng đã được ghi nhận thường có chất trắng não và/hoặc calci hóa mao mạch trên các nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh.
- Một hội chứng thần kinh cấp tính thoáng qua đã được quan sát ở bệnh nhân đang điều trị liều cao. Các biểu hiện của hội chứng thần kinh này có thể bao gồm hành vi bất thường, các triệu chứng cảm giác-vận động bao gồm mù thoáng qua v