Amlessa 4mg/10mg thuốc điều trị thay thế trong tăng huyết áp vô căn và/hoặc bệnh mạch vành ổn định

1. Thuốc Amlessa 4mg/10mg là thuốc gì?

Thuốc Amlessa 4mg/10mg là sản phẩm của KRKA, D.D., Novo Mesto với thành phần chính là Amlodipin và Perindopril. Thuốc Amlessa 4mg/10mg có tác dụng để điều trị tăng huyết áp vô căn hoặc bệnh mạch vành ổn định.

2. Thành phần thuốc Amlessa 4mg/10mg 

Perindopril tert-butylamine 4mg tương đương với perindopril 3,34mg. 

Amlodipine besilate tương đương với amlodipine 10mg. 

3. Dạng bào chế

Viên nén.

Viên nén thuôn màu trắng hoặc trắng ngà, tròn, hai mặt lồi, một mặt trơn và một mặt có vạch chia. Viên nén một mặt có khắc chữ U ở một bên vạch chia và 2 ở bên còn lại của vạch chia. 

4. Chỉ định 

Thuốc Amlessa 4mg/10mg được dùng điều trị thay thế trong tăng huyết áp vô căn và/hoặc bệnh mạch vành ổn định, ở bệnh nhân đã được kiểm soát đồng thời bằng perindopril và amlodipine ở hàm lượng tương tự.

5. Liều dùng

Cách dùng:

Dùng đường uống.

Uống mỗi ngày một viên duy nhất, nên dùng vào buổi sáng trước bữa ăn.

Liều dùng:

Sự phối hợp liều lượng cố định này không phù hợp cho điều trị khởi đầu. 

Nếu cần thay đổi liều lượng, liều của viên amlessa có thể thay đổi và sử dụng cách phối hợp theo tỷ lệ khác có thể được cân nhắc.

Bệnh nhân có bệnh thận và bệnh nhân cao tuổi:

Sự đào thải perindoprilat sẽ giảm ở người cao tuổi và người có bệnh thận. Vì vậy, việc theo dõi y tế định kỳ sẽ bao gồm kiểm tra thường xuyên creatinin và kali.

Amlessa có thể dùng được cho bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin (Clcr) ≥ 60ml/phút, và không thích hợp khi dùng cho bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin (Clcr) < 60ml/phút. Với những bệnh nhân này, khuyến cáo nên chỉnh liều theo từng cá thể với mỗi thành phần của hợp chất amlessa.

Những thay đổi nồng độ amlodipine không tương quan với mức độ suy thận. 

Với người có bệnh gan:

Chưa xác định được liều lượng cho bệnh nhân suy gan. Vì vậy, cần dùng thận trọng amlessa cho đối tượng này.

Trẻ em và vị thành niên:

Không nên dùng amlessa cho trẻ em và trẻ vị thành niên vì chưa xác định được hiệu lực và độ an toàn của perindopril và amlodipine (dùng riêng rẽ hay kết hop) cho đối tượng này. 

6. Chống chỉ định

Liên quan đến perindopril: 

- Quá mẫn cảm với perindopril hay với bất cứ thuốc ức chế ACE khác.

- Tiền sử phù mạch khi đã dùng thuốc ức chế ACE trước đây.

- Phù mạch do di truyền hoặc tự phát.

- 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ.

- Chống chỉ định kết hợp Perindopril Tert-Butylamine/Amlodipine với các thuốc có chứa aliskiren ở những bệnh nhân bị tiểu đường hoặc suy thận (GFR [tốc độ lọc cầu thận] < 60 mL/phút/1,73m²).

- Sử dụng đồng thời sacubitril/valsartan. Không nên bắt đầu dùng perindopril tert-butylamine/amlodipine sớm hơn 36 giờ sau liều cuối cùng của sacubitril/valsartan.

- Phẫu thuật bắc cầu động mạch vành dẫn đến máu tiếp xúc với bé mặt mang điện tích âm.

- Hẹp đáng kể động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận ở một thận còn chức năng.

Liên quan đến amlodipine:

- Hạ huyết áp mạnh.

- Quá mẫn cảm với amlodipine hoặc với các dihydropyridin khác. 

- Trạng thái sốc, bao gồm cả sốc tim.

- Tắc nghẽn dòng chảy từ tâm thất trái (ví dụ hẹp động mạch chủ nặng).

- Đau thắt ngực không ổn định (loại trừ đau thắt ngực Prinzmetal). 

- Suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp (trong vòng 28 ngày đầu).

Liên quan đến amlessa:

Tất cả các chống chỉ định liên quan đến mỗi thành phần, như đã được liệt kê trên đây cũng sẽ được áp dụng cho amlessa.  

- Mẫn cảm với các thành phần của thuốc.

- Sử dụng đồng thời amlessa với sản phẩm chứa aliskiren được chống chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc bệnh nhân suy thận (GFR < 60 ml/phút/1,73m²). 

7. Tác dụng phụ

Tóm tắt dữ liệu an toàn

Các phản ứng bất lợi được báo cáo thường gặp nhất khi dùng riêng lẻ perindopril và amlodipine là: phù nề, buồn ngủ, chóng mặt, nhức đầu (đặc biệt là khi bắt đầu điều trị), loạn vị giác, dị cảm, khiếm khuyết thị giác (bao gom nhìn đôi), ù tai, chóng mặt, đánh trống ngực, đỏ bừng, hạ huyết áp (và các tác dụng liên quan đến hạ huyết áp), khó thở, ho, đau bụng, buồn nôn, nôn, khó tiêu, thay đổi thói quen đại tiện, tiêu chảy, táo bón, ngứa, phát ban, sưng khớp (sưng mắt cá chân), co rút cơ, mệt mỏi và suy nhược. 

Bảng các tác dụng phụ

Các phản ứng bất lợi sau đây đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng và/hoặc sau khi lưu hành thuốc perindopril hoặc amlodipine dùng riêng lẻ và được liệt kê theo phân loại và tần suất cơ quan trong hệ thống MedDRA: rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000); không biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

* Tần suất ước tính từ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đối với các phản ứng bất lợi sau khi lưu hanh trên thị trường (các báo cáo tự phát).

Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ

Việc báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ sau khi cấp phép sản phẩm thuốc rất quan trọng. Nó cho phép theo dõi liên tục tỷ lệ lợi Ích/nguy cơ của thuốc. Các chuyên gia y tế báo cáo bất kỳ tác dụng phụ nào bị nghi ngờ thông qua hệ thống báo cáo quốc gia: Cơ quan Quốc gia về An toàn Thuốc và Sản phẩm Y tế (ANSM) và mạng lưới các Trung tâm Cảnh giác Dược Khu vực. 

Thông báo cho bác sĩ các tác dụng không mong muốn bạn gặp phải khi sử dụng thuốc.

8. Tương tác thuốc

Liên quan đến perindopril 

Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng phong tỏa kép hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) bằng cách sử dụng đồng thời các chất ức chế men chuyển angiotensin, chất đối kháng thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren có liên quan đến tần suất tác dụng phụ cao hơn như hạ huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp) so với việc sử dụng một loại thuốc duy nhất tác động lên RAAS.

Thuốc làm tăng nguy cơ phù mạch

Chống chỉ định sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển kết hợp sacubitril/valsartan do tăng nguy cơ phù mạch. Không nên bắt đầu điều trị bằng sacubitril/valsartan sớm hơn 36 giờ sau liều điều trị cuối cùng có chứa perindopri.Không nên bắt đầu điều trị bằng perindopril sớm hơn 36 giờ sau liều sacubitril/valsartan cuối cùng.

Sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển với racecadotril, thuốc ức chế mTOR (ví dụ: sirolimus, everolimus, temsirolimus) và gliptin (ví dụ: linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) có thể dẫn đến tăng nguy cơ phù mạch.

Thuốc gây tăng kali máu

Mặc dù kali máu vẫn nằm trong giới hạn bình thường, tăng kali máu có thể xảy ra ở một số bệnh nhân được điều trị bằng Perindopril Tert-Butylamine/Amlodipine. Một số loại thuốc hoặc nhóm điều trị nhất định có thể làm tăng khởi phát tăng kali máu như: aliskiren, muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali (ví dụ: spironolactone, triamterene hoặc amiloride), thuốc ức chế men chuyển, ARB II, thuốc chống viêm không steroid (NSAID), heparin, thuốc ức chế miễn dịch như ciclosporin hoặc tacrolimus, trimethoprim và ở dạng kết hợp liều cố định với sulfamethoxazole (cotrimoxazole). Sự kết hợp của các loại thuốc này làm tăng nguy cơ tăng kali máu. Không nên kết hợp Perindopril tert-Butylamine/Amlodipine với các loại thuốc trên. Nếu chỉ định sử dụng đồng thời, nên thận trọng và theo dõi thường xuyên nồng độ kali huyết thanh. 

Kết hợp là chống chỉ định (xem mục Chống chỉ định)

+ Aliskiren 

Nguy cơ tăng kali máu, suy giảm chức năng thận, bệnh và tử vong do tim mạch tăng lên ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận.

+ Phương pháp điều trị tuần hoàn ngoài cơ thể

Các phương pháp điều trị bằng tuần hoàn ngoài cơ thể dẫn đến tiếp xúc với các bề mặt tích điện âm, chẳng hạn như lọc máu hoặc lọc máu với một số màng có tính thấm cao (ví dụ: màng polyacrylonitrile) và tách lipoprotein mật độ thấp bằng sulphate dextran, đều chống chỉ định do nguy cơ phản ứng phản vệ. Nếu phương pháp điều trị này là cần thiết, nên cân nhắc sử dụng một loại màng thẩm phân khác hoặc một nhóm thuốc hạ huyết áp khác. 

Các kết hợp không được khuyến cáo

+ Aliskiren

Nguy cơ tăng kali máu, suy giảm chức năng thận, bệnh và tử vong do tim mạch tăng lên ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận.

+ Điều trị kết hợp thuốc ức chế ACE với ARB II

Có báo cáo cho thấy ở những bệnh nhân được chẩn đoán xơ vữa động mạch, suy tim hoặc ở bệnh nhân tiểu đường có tổn thương cơ quan, điều trị đồng thời với thuốc ức chế men chuyển và ARB II có liên quan đến tần suất hạ huyết áp cao hơn, ngất, tăng kali máu và suy thận. Chức năng (bao gồm suy thận cấp) so với điều trị đơn trị liệu bằng một phân tử tác động lên hệ thống renin-angiotensin-aldosterone. Phong tỏa kép (ví dụ: kết hợp thuốc ức chế men chuyển với ARB II) phải được giới hạn trong các trường hợp cá nhân xác định với việc tăng cường theo dõi chức năng thận, nồng độ kali và huyết áp. 

+ Estramustine

Nguy cơ gia tăng tác dụng phụ như phù mạch (angioedema).

+ Thuốc lợi tiểu giữ kali (ví dụ: triamterene, amiloride...), muối kali 

Tăng kali máu (có khả năng gây tử vong), đặc biệt trong trường hợp suy thận (tăng kali máu tích lũy). 

Không khuyến cáo kết hợp perindopril với các nêu trên. Tuy nhiên, nếu được chỉ định sử dụng đồng thời, những thuốc này nên được sử dụng thận trọng và nên theo dõi định kỳ kali huyết thanh. Đối với việc sử dụng spironolactone trong suy tim, xem bên dưới.

+ Liti

Sự gia tăng có hồi phục nồng độ lithi huyết thanh và độc tính lithi (nhiễm độc thần kinh nghiêm trọng) được báo cáo khi sử dụng đồng thời các thuốc ức chế men chuyển. Không khuyến cáo phối hợp perindopril với lithium. Nếu sự kết hợp được chứng minh là cần thiết, nên theo dõi cần thận nồng độ lithium trong huyết thanh.

Các kết hợp phải thận trọng khi sử dụng

+ Thuốc trị đái tháo đường (insulin, thuốc uống hạ đường huyết)

Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy việc sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển và thuốc trị đái tháo đường (insulin, thuốc uống hạ đường huyết) có thể làm tăng tác dụng hạ đường huyết với nguy cơ hạ đường huyết. Hiện tượng này dường như xảy ra trong những tuần đầu tiên điều trị với sự kết hợp này ở bệnh nhân suy thận.

+ Thuốc lợi tiểu không giữ kali 

Bệnh nhân được điều trị bằng thuốc lợi tiểu, đặc biệt là những bệnh nhân bị giảm thể tích máu và/hoặc mất nước và natri, có thể bị giảm huyết áp rõ rệt sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển. Có thể giảm tác dụng hạ huyết áp bằng cách ngừng dùng thuốc lợi tiểu, tăng thể tích hoặc tăng lượng muối ăn vào trước khi bắt đầu điều trị với liều perindopril thấp và tăng dần. Trong tăng huyết áp động mạch, khi điều trị bằng thuốc lợi tiểu trước đó có thể gây giảm thể tích máu và/hoặc mất nước và natri, phải ngừng thuốc lợi tiểu trước khi bắt đầu dùng thuốc ức chế men chuyển; trong trường hợp này, sau đó có thể sử dụng lại thuốc lợi tiểu không giữ kali hoặc nên bắt đầu sử dụng IEC với liều thấp, tăng dần.

Trong điều trị suy tim sung huyết bằng thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển nên được bắt đầu với liều rất thấp và sau khi giảm liều thuốc lợi tiểu không giữ kali đi kèm.

Trong mọi trường hợp, phải theo dõi chức năng thận (mức creatinine) trong những tuần đầu điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển.

+ Thuốc lợi tiểu giữ kali (eplerenone, spironolactone)

Với eplerenone hoặc spironolactone ở liều từ 12,5mg đến 50mg mỗi ngày và với liều thấp thuốc ức chế men chuyển:

Trong điều trị suy tim độ II-IV (NYHA) với phân suất tống máu < 40% và đã được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu quai, có nguy cơ tăng kali máu, đe dọa tính mạng, đặc biệt trong trường hợp về việc không tuân thủ các khuyến nghị theo toa của hiệp hội này.

Trước khi bắt đầu phối hợp, kiểm tra xem có tăng kali máu và suy thận không. Nên theo dõi chặt chẽ kali huyết thanh và creatinine huyết thanh mỗi tuần một lần trong tháng điều trị đầu tiên và mỗi tháng một lần trong những tháng tiếp theo.

+ Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) bao gồm aspirin ≥ 3g/ngày

Khi dùng thuốc ức chế men chuyển đồng thời với NSAID (chẳng hạn như axit acetylsalicylic được sử dụng làm thuốc chống viêm, thuốc ức chế COX-2 và NSAID không chọn lọc), tác dụng hạ huyết áp có thể bị suy giảm. Dùng đồng thời thuốc ức chế men chuyển và thuốc chống viêm không steroid có thể dẫn đến tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận, bao gồm nguy cơ suy thận cấp và tăng kali huyết thanh, đặc biệt ở những bệnh nhân có chức năng thận từ trước. Sự kết hợp nên được thực hiện một cách thận trọng, đặc biệt là ở người cao tuổi. Bệnh nhân nên được bù nước đầy đủ và nên thực hiện các biện pháp theo dõi chức năng thận khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó. 

Kết hợp cần xem xét khi sử dụng

+ Thuốc giao cảm

Thuốc cường giao cảm có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế men chuyển.

+ Vàng

Phản ứng nitritoid (các triệu chứng bao gồm đỏ bừng mặt, buồn nôn, nôn và hạ huyết áp) hiếm khi được báo cáo ở những bệnh nhân dùng vàng dạng tiêm (sodium aurothiomalate) và thuốc ức chế men chuyển (bao gồm cả perindopril) đồng thời.

Liên quan đến amlodipine 

Kết hợp không được xem xét khi sử dụng

+ Dantrolene (tiêm truyền)

Ở động vật, rung tâm thất gây chết người và trụy tim mạch đã được quan sát thấy có liên quan đến tăng kali máu sau khi dùng verapamil và dantrolene IV. Xem xét nguy cơ tăng kali máu, nên tránh sử dụng đồng thời các thuốc chẹn kênh calci như amlodipine, ở những bệnh nhân có khả năng bị tăng thân nhiệt ác tính và trong việc kiểm soát chứng tăng thân nhiệt ác tính.

Các kết hợp phải thận trọng khi sử dụng

+ Chất gây cảm ứng CYP3A4

Khi dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng CYP3A4, nồng độ amlodipine trong huyết tương có thể thay đổi. Do đó, nên theo dõi huyết áp và cân nhắc điều chỉnh liều trong và sau khi sử dụng đồng thời, đặc biệt là với các thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (ví dụ, rifampicin, St. John's wort [Hypericum perforatum]). 

+ Chất ức chế CYP3A4

Sử dụng đồng thời amlodipine với các chất ức chế mạnh hoặc trung bình CYP3A4 (thuốc ức chế protease, thuốc kháng nấm azole, macrolide như erythromycin hoặc clarithromycin, verapamil hoặc diltiaziem) có thể dẫn đến tăng đáng kể nồng độ amlodipine trong huyết tương. Tác dụng lâm sàng của các biến thể dược động học này có thể rõ rệt hơn ở người cao tuổi. Do đó, có thể cần theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều.

Tăng nguy cơ hạ huyết áp ở những bệnh nhân dùng clarithromycin với amlodipine. Nên theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này khi amlodipine được dùng đồng thời với clarithromycin. 

Kết hợp cần xem xét sử dụng

Tác dụng hạ huyết áp của amlodipine là tác dụng cộng thêm với tác dụng hạ huyết áp của các thuốc khác có đặc tính hạ huyết áp.

+ Tacrolimus

Có nguy cơ tăng nồng độ tacrolimus trong máu khi dùng cùng với amlodipine. Để tranh độc tính của tacrolimus, việc sử dụng amlodipine ở bệnh nhân dùng tacrolimus cần theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu và điều chỉnh liều tacrolimus nếu cần.

+ Chất ức chế mTOR (mục tiêu cơ học của rapamycin)

Chất ức chế mTOR như sirolimus, temsirolimus và everolimus là cơ chất của CYP3A. Vì amlodipine là một chất ức chế CYP3A yếu nên nó có thể làm tăng mức độ tiếp xúc với các chất ức chế mTOR khi sử dụng đồng thời.

+ Ciclosporin
Không có nghiên cứu tương tác nào được tiến hành với ciclosporin và amlodipine ở những người tình nguyện khỏe mạnh hoặc các quần thể khác, ngoại trừ những bệnh nhân đã trải qua ghép thận; nồng độ tối thiểu của ciclosporin đã được quan sát thấy thay đổi (trung bình từ 0% đến 40%). Nồng độ ciclosporin nên được theo dõi ở những đối tượng ghép thận và được điều trị bằng amlodipine và nên xem xét giảm liều ciclosporin nếu cần.

+ Simvastatin

Sử dụng đồng thời nhiều liều amlodipine 10mg với simvastatin 80mg làm tăng 77% nồng độ simvastatin so với simvastatin đơn lẻ. Liều simvastatin hàng ngày nén được giới hạn ở mức 20mg ở những bệnh nhân được điều trị bằng amlodipine.

Khác

Trong các nghiên cứu tương tác lâm sang, amlodipine không ảnh hưởng đến đặc tính dược động học của atorvastatin, digoxin hoặc warfarin.

Không nên dùng amlodipine với bưởi chùm hoặc nước bưởi chùm vì sinh khả dụng có thể tăng ở một số bệnh nhân, điều này có thể dẫn đến tăng tác dụng hạ huyết áp.

Lên quan đến sự kết hợp perindopril/amlodipine

Kết hợp phải thận trọng khi sử dụng

+ Baclofen

Tăng tác dụng hạ huyết áp. Nếu cần thiết, theo dõi huyết áp và điều chỉnh liều lượng thuốc hạ huyết áp.

Kết hợp cần xem xét sử dụng

+ Thuốc hạ huyết áp (ví dụ như thuốc chẹn beta) và thuốc giãn mạch

Sử dụng đồng thời thuốc hạ huyết áp có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của perindopril và amlodipine. Việc sử dụng đồng thời trinitrin và các nitrat khác hoặc các thuốc giãn mạch khác có thể làm giảm huyết áp nhiều hơn, do đó nên cân nhắc thận trọng.

+ Corticoid, tetracosactide

Giảm tác dụng hạ huyết áp (giữ nước và natri của corticosteroid).

+ Thuốc chẹn alpha (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin) 

Tăng tác dụng hạ huyết áp và tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng.

+ Amifostin

Nguy cơ tăng cường tác dụng hạ huyết áp của amlodipine.

+ Thuốc chống trầm cảm ba vòng/thuốc chống loạn thần/thuốc gây mê

Tăng tác dụng hạ huyết áp và tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng.

9. Thận trọng khi sử dụng

Moi cảnh báo liên quan tới mỗi thành phần, như đã ghi ở dưới đây, cũng sẽ áp dụng cho viên phối hợp amlessa.

Liên quan tới perindopril:

Cảnh báo đặc biệt 

- Quá mẫn cảm/Phù mạch:

Hiếm gặp phù mạch ở mặt, chân tay, môi, niêm mạc, lưỡi, thanh môn và /hoặc thanh quan ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE, bao gồm cả perindopril. Phù mạch có thể gặp ở bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị. Khi đó, cần ngừng dùng ngay amlessa và có phác đồ theo dõi thích hợp, cần theo dõi liên tục cho đến khi khỏi hoàn toàn các triệu chứng. Trong một số trường hợp chỉ phù mặt và môi, thì tình trạng này thường qua khỏi mà không cần điều trị, mặc dù thuốc kháng histamin có thể có ích để làm giảm các triệu chứng.

Phù mạch kèm phù thanh quản có thể gây tử vong. Khi có tổn thương ở lưỡi, hầu, hoặc thanh quản sẽ gây tắc nghẽn đường thở, cần phải điều trị cấp cứu ngay lập tức. Điều trị cấp cứu có thể bao gồm tiêm adrenalin và/hoặc đảm bảo thông thoáng đường thở. Phải chăm sóc y tế thật nghiêm ngặt cho tới khi bệnh nhân hết hẳn các triệu chứng. Bệnh nhân có tiền sử phù mạch không liên quan tới dùng thuốc ức chế ACE thì có thể có nguy cơ phù mạch cao hơn khi dùng thuốc ức chế ACE.

Hiếm gặp phù mạch ruột ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE. Những bệnh nhân này có triệu chứng đau bụng (có kèm hoặc không kèm buồn nôn hoặc nôn); trong một số trường hợp, trước đó không có phù mạch ở mặt và nồng độ C-1 esterase vẫn bình thường. Phù mạch được chẩn đoán bằng các quy trình bao gồm chụp CT bụng, hoặc siêu âm, hoặc trong khi phẫu thuật và các triệu chứng sẽ qua khỏi khi dừng thuốc ức chế ACE. Phù mạch ruột cần phải nằm trong mục chẩn đoán phân biệt ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển mà có gặp đau bụng.

Chống chỉ định phối hợp perindopril với sacubitril/valsartan do làm tăng nguy cơ phù mạch. Sacubitril/valsartan không nên được bắt đầu trước 36 giờ sau khi uống liều perindopril cuối cùng. Nếu ngừng điều trị bằng sacubitril/valsartan, chỉ nên bắt đầu điều trị bằng perindopril 36 giờ sau liều cuối cùng của sacubitril/valsartan. Sử dụng đồng thời các chất ức chế NEP khác (ví dụ: racecadotril) với chất ức chế men chuyển cũng có thể làm tăng nguy cơ phù mạch. Do đó, cần đánh giá cần thận lợi ích/nguy cơ trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế NEP (ví dụ: racecadotril) ở bệnh nhân dùng perindopril.

Sử dụng đồng thời thuốc ức chế mTOR (ví dụ: sirolimus, everolimus, temsirolimus): bệnh nhân được điều trị đồng thời với thuốc ức chế mTOR (ví dụ: sirolimus, everolimus, temsirolimus) có thể có nguy cơ phù mạch cao hơn (ví dụ: phù nề đường thở hoặc lưỡi, có hoặc không có suy hô hấp). Cần thận trọng khi bắt đầu điều trị bằng racecadotril, thuốc ức chế mTOR (ví dụ: sirolimus, everolimus, temsirolimus) và gliptin (ví dụ: linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) ở bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế men chuyển.

- Phản ứng dạng phản vệ trong khi thẩm tách lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (LDL): Rất hiếm trường hợp bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE trong khi thẩm tách lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (LDL) gặp các phản ứng dạng phản vệ đe dọa tính mạng. Cần tránh những phản ứng này bằng cách tạm thời ngừng thuốc ức chế ACE trước khi thẩm tách.

- Phản ứng dạng phản vệ trong khi giải mẫn cảm: 

Đã có những bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE trong khi giải mẫn cảm (ví dụ: nọc ong) gặp các phản ứng dạng phản vệ. Với những bệnh nhân này, có thể tránh các phản ứng dạng phản vệ bằng cách tạm ngừng thuốc ức chế ACE. Nhưng những phản ứng này vẫn có thể xuất hiện lại nếu tiến hành giải mẫn cảm những lần tiếp theo.

- Giảm bạch cầu trung tính/mất bạch cầu hạt/giảm tiểu cầu/thiếu máu:

Ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE, có gặp giảm bạch cầu trung tính/mất bạch cầu hạt/giảm tiểu cầu/thiếu máu. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường và không có các yếu tố nguy cơ khác thì hiếm gặp giảm bạch cầu trung tính. Cần dùng perindopril hết sức thận trọng với bệnh nhân có bệnh collagen mạch máu, hoặc bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch, khi điều trị với allopurinol hoặc procainamide, hoặc khi phối hợp các yếu tố phức tạp kể trên, đặc biệt nếu bệnh nhân có suy giảm chức năng thận trước đó. Một số bệnh nhân trong nhóm này sẽ gặp nhiễm khuẩn nghiêm trọng, trong đó có một vài trường hợp không đáp ứng với kháng sinh. Nếu bắt buộc phải sử dụng perindopril cho những bệnh nhân này, phải theo dõi định kỳ số lượng bạch cầu và bệnh nhân cần được hướng dẫn thông báo ngay khi có bất kỳ dấu hiệu nhiễm khuẩn nào.

- Tăng huyết áp do hẹp động mạch thận: 

Ở những bệnh nhân bị hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận ở một bên thận còn chức năng được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyen nguy cơ hạ huyết áp và suy thận tăng lên. Điều trị bằng thuốc lợi tiểu có thể là một yếu tố nguy cơ. Mất chức năng thận có thể xảy ra chỉ với những thay đổi nhỏ về creatinine huyết thanh, ngay cả ở những bệnh nhân bị hẹp động mạch thận một bên.

- Ức chế kép hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS):

Sự kết hợp của thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin-II (ARB) hoặc aliskiren đã được chứng minh làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp). Do đó, việc phong tỏa kép RAAS ủng cách kết hợp các chất ức chế men chuyen ARB II hoặc aliskiren không được khuyến cáo.

Tuy nhiên, nếu sự kết hợp thực sự cần thiết, có thể được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa và theo dõi chặt chẽ và thường xuyên chức năng thận, xét nghiệm điện giải đồ và huyết áp.

Thuốc ức chế ACE và ARB không nên kết hợp ở bệnh nhân mắc bệnh thận đái tháo đường.  

- Cường aldosteron nguyên phát: 

Bệnh nhân mắc chứng cường aldosteron nguyên phát thường không đáp ứng với các phương pháp điều trị hạ huyết áp tác động bằng cách ức chế hệ thống renin-angiotensin. Do đó, việc sử dụng thuốc này không được khuyến cáo ở những bệnh nhân này.

- Thai kỳ

Thuốc ức chế ACE không nên được bắt đầu khi mang thai. Trừ khi điều trị bằng thuốc ức chế ACE được coi là cần thiết, bệnh nhân dự định mang thai nên thay đổi điều trị hạ huyết áp sang một loại thuốc có hồ sơ an toàn trong thai kỳ. Nếu chẩn đoán có thai, nên ngừng điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển ngay lập tức và nên bắt đầu điều trị thay thế nếu cần thiết.

Thận trọng khi sử dụng

Hạ huyết áp:

Thuốc ức chế ACE có thể gây tụt huyết áp. Hạ huyết áp triệu chứng hiếm gặp ở bệnh nhân tăng huyết áp không có biến chứng, nhưng hay gặp ở những bệnh nhân giảm thể tích tuần hoàn, ví dụ như khi dùng thuốc lợi tiểu, chế độ ăn hạn chế muối, thẩm tách, tiêu chảy hoặc nôn, hoặc ở người tăng huyết áp phụ thuộc renin. Với những bệnh nhân có nguy cơ cao về hạ huyết áp triệu chứng, cần phải theo dõi rất cẩn thận huyết áp, chức năng thận và nồng độ kali huyết thanh trong thời gian dùng amlessa.

Cũng cần lưu ý tương tự cho nhóm bệnh nhân bị bệnh mạch não hoặc bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ. Trên nhóm bệnh nhân này, nếu huyết áp tụt quá mạnh sẽ có thể bị nhồi máu cơ tim hoặc tai biến mạch máu não.

Nếu gặp trường hợp tụt huyết áp, cần đặt bệnh nhân nằm ngửa và khi cần thì truyền tĩnh mạch dung dịch natri clorid 9mg/ml (0,9%). Hạ huyết áp thoáng qua thì không có yêu cầu chống chỉ định cho các liều tiếp theo, các liều thuốc tiếp theo có thể dùng khi huyết áp tăng lên sau khi bù thể tích.   

Hẹp động mạch chủ và van hai lá/ bệnh cơ tim phì đại:

Cũng như các thuốc ức chế ACE khác, nên thận trọng khi dùng perindopril cho bệnh nhân bị hẹp van hai lá và tắc nghẽn dòng chảy ra từ tâm thất trái như hẹp động mạch chủ hoặc bệnh cơ tim phì đại.

Suy thận: 

Nếu gặp suy thận (độ thanh thải creatinin < 60 ml/phút), khuyến cáo nên chỉnh liều theo từng bệnh nhân với các thành phần riêng rẽ của amlessa. Với một số bệnh nhân hẹp động mạch thận cả hai bên hoặc hẹp động mạch thận ở bệnh nhân chỉ có một thận mà được điều trị bằng thuốc ức chế ACE, đã gặp tăng urê máu và creatinin huyet thanh, hiện tượng này chấm dứt và hồi phục sau khi ngừng dùng thuốc. Điều này đặc biệt dễ xảy ra với bệnh nhân suy thận. Nếu đồng thời có tăng áp lực động mạch thận thì sẽ tăng nguy cơ tụt huyết áp nghiêm trọng và suy thận. Một số bệnh nhân tăng huyết áp mà không có bệnh động mạch thận rõ rệt trước đó cũng có thể tăng urê máu và creatinin huyết thanh, thường là nhẹ và thoáng qua, đặc biệt khi perindopril được dùng cùng với một thuốc lợi tiểu. Điều này dễ xảy ra hơn với bệnh nhân đã có suy thận từ trước đó.

Suy gan:

Hiếm gặp thuốc ức chế ACE kéo theo hội chứng với triệu chứng khởi đầu là vàng da tắc mật và tiền triển thành hoại tử gan đột ngột và (đôi khi) tử vong. Chưa rõ cơ chế của hội chứng này. Bất cứ bệnh nhân nào dùng thuốc ức chế ACE, nếu có biểu hiện vàng da và tăng men gan thì phải ngừng ngay thuốc này và cần được theo dõi y tế thích hợp.

Chủng tộc:

Khi dùng thuốc ức chế ACE, tỷ lệ phù mạch ở nhóm bệnh nhân da đen cao hơn ở nhóm bệnh nhân có màu da khác.

Cũng như với các thuốc ức chế ACE khác, perindopril có thể ít công hiệu làm giảm huyết áp ở người da đen so với người da trắng, có thể do trên nhóm dân số da đen có tăng huyết áp, tình trạng renin thấp là khá phổ biến.  

Ho:

Đã gặp những trường hợp ho do dùng thuốc ức chế ACE. Đặc điểm của loại ho này là ho không có đờm, ho dai dẳng, và sẽ hết khi ngưng dùng thuốc. Ho do dùng thuốc ức chế ACE cần được xem xét trong chẩn đoán phân biệt về ho.

Phẫu thuật/gây mê: 

Với những bệnh nhân trải qua đại phẫu thuật hoặc trong khi gây mê với thuốc gây hạ huyết áp, thì amlessa có thể kìm hãm sự hình thành angiotensin II thứ phát để bù trừ cho việc tiết renin. Việc điều trị với thuốc ức chế ACE cần dừng 1 ngày trước khi phẫu thuật. Nếu thấy hiện tượng hạ huyết áp, và sau khi cân nhắc là do nguyên nhân trên, thì cần điều chỉnh bằng bù thể tích.

Tăng kali máu: 

Đã gặp tăng kali huyết thanh ở một số bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE, bao gồm cả perindopril. Những yếu tố nguy cơ gây tăng kali máu bao gồm: người suy thận, chức năng thận suy giảm, người cao tuổi (> 70 tuổi), đái tháo đường, có các hiện tượng gian phát, đặc biệt là mất nước, bệnh tim mất bù cấp tính, nhiễm toan chuyển hoá, sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu giữ kali (ví dụ: spironolactone, eplerenone, triamterene, hoặc amiloride), dùng các chất bổ sung kali hoặc các muối có chứa kali, hoặc ở những bệnh nhân đang dùng các loại thuốc khác có khả năng gây tăng kali huyết thanh (như heparin). Việc sử dụng các chất bổ sung kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, hoặc các muối thay thế có chứa kali, đặc biệt là ở bệnh nhân suy chức năng thận có thể dẫn tới tăng rõ rệt kali huyết thanh. Tăng kali máu có thể gây tối loạn nhịp tim nghiêm trọng, có khi gây tử vong. Nếu cân nhắc thấy việc sử dụng perindopril với các thuốc nêu trên là cần thiết, thì cần phải dùng rất thận trọng và phải theo dõi thường xuyên nồng độ kali huyết thanh.

Bệnh nhân đái tháo đường:

Với bệnh nhân đái tháo đường đang điều trị bằng thuốc chống đái tháo đường hoặc insulin, cần theo dõi chặt chẽ glucose máu trong tháng đầu điều trị với thuốc ức chế ACE.

Liên quan tới amlodipine:

Thận trọng khi sử dụng 

Tính an toàn và hiệu quả của amlodipine trong tăng huyết áp chưa được thiết lập.

- Bệnh nhân suy tim: 

Bệnh nhân suy tim cần thận trọng khi điều trị.

Trong một nghiên cứu dài hạn, có đối chứng giả dược ở bệnh nhân suy tim nặng (độ III và IV theo NYHA), tỷ lệ phù phổi được báo cáo ở nhóm điều trị bằng amlodipine cao hơn so với nhóm dùng giả dược.

Thuốc chẹn kênh calci, kể cả amlodipine, nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy tim sung huyết vì chúng có thể làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch và tử vong.

- Bệnh nhân suy chức năng gan:

Cũng như với mọi chất đối kháng calci, thời gian bán thải của amlodipine sẽ kéo dài ở bệnh nhân suy chức năng gan, khuyến nghị về liều lượng chưa được thiết lập.

Vì vậy, cần dùng amlodipine thận trọng ở những đối tượng bệnh nhân này và theo dõi chặt chẽ chức năng gan. 

- Người cao tuổi: 

Ở người cao tuổi, nên thận trọng khi tăng liều.

- Suy thận

Amlodipine có thể sử dụng ở những bệnh nhân này với liều bình thường. Những thay đổi về nồng độ amlodipine trong huyết tương không tương quan với mức độ suy thận.

Amlodipine không thẩm tách được. 

Liên quan tới amlessa: 

Những tương tác: Sử dụng kết hợp amlessa với lithi, thuốc lợi tiểu giữ kali và thực phẩm bổ sung kali không được khuyến cáo. 

Natri

Thuốc này chứa ít hơn 1 mmol natri (23mg) mỗi viên, về cơ bản được xem như 'không chứa natri'. 

10. Dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú

Có tính đến tác dụng tương ứng của từng chất trong số hai chất có trong hỗn hợp, đối với việc mang thai và cho con bú:

- Việc sử dụng phối hợp perindopril/amlodipine không được khuyến cáo trong ba tháng đầu của thai kỳ.

- Chống chỉ định phối hợp perindopril/amlodipine trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ.

- Việc kết hợp perindopril/amlodipine không được khuyến cáo trong thời gian cho con bú, đó là lý do tại sao phải cân nhắc giải pháp, hoặc ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị, có tính đến tầm quan trọng của việc điều trị này đối với người mẹ.

Thời kỳ mang thai:

Liên quan tới perindopril:

Các chất ức chế ACE được khuyến cáo không nên sử dụng trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Và chống chỉ định trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ. 

Bằng chứng dịch tễ về khả năng gây quái thai khi tiếp xúc với thuốc ức chế ACE ở 3 tháng đầu của thai kỳ chưa có kết luận rõ ràng. Tuy nhiên, không loại trừ khả năng nhỏ nguy cơ có thể xảy ra. Trong trường hợp cần thiết phải điều trị bằng thuốc ức chế ACE, bệnh nhân có kế hoạch mang thai nên dùng liệu pháp thay thế an toàn hơn. Nếu đang mang thai, quá trình điều trị bằng ACE phải dừng ngay lập tức và dùng liệu pháp thay thế thích hợp.

Việc dùng thuốc vào 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ sẽ gây độc tính tới thai nhi (giảm chức năng thận, thiếu ối, chậm phát triển xương sọ), độc tính với trẻ sơ sinh (suy thận, hạ huyết áp, tăng kali máu).

Nếu điều trị với thuốc ức chế men chuyển trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ, nên siêu âm để kiểm tra chức năng thận và hộp sọ.

Trẻ sơ sinh có mẹ dùng thuốc ức chế men chuyển, nên giám sát chặt chẽ vì có nguy cơ hạ huyết áp.

Liên quan tới amlodipine: 

Tính an toàn của amlodipine cho phụ nữ mang thai chưa được xác định.

Dữ liệu về một số ít trường hợp mang thai có tiếp xúc với amlodipine hoặc các chất đối kháng thụ thể calci khác không chỉ ra rằng chúng có ảnh hưởng có hại với bào thai. Tuy nhiên, có nguy cơ gây chuyển dạ kéo dài. Nghiên cứu trên động vật phát hiện thấy có độc tính liên quan tới sinh sản nếu sử dụng liều cao.

Phụ nữ mang thai chỉ được khuyên dùng khi không có liệu pháp thay thế nào an toàn hơn và khi nguy cơ do bệnh mang đến đối với người mẹ và thai nhi lớn hơn các tác dụng phụ do thuốc gây ra. 

Thời kỳ cho con bú:

Liên quan tới perindopril 

Chưa có nghiên cứu về việc sử dụng perindopril trong thời kỳ cho con bú. Perindopril/amlodipine không được khuyến cáo sử dụng và các liệu pháp điều trị thay thế an toàn hơn trong thời kỳ cho con bú được khuyên dùng, đặc biệt trong khi chăm sóc trẻ sơ sinh hoặc trẻ sinh thiếu tháng. 

Liên quan tới amlodipine

Amlodipine được bài tiết qua sữa me. Tỷ lệ liều mẹ nhận được bởi trẻ sơ sinh đã được ước tính trong phạm vi từ 3-7%, với mức tối đa là 15%. Tác dụng của amlodipine đối với trẻ sơ sinh vẫn chưa được biết.

Việc quyết định có nên tiếp tục/ngừng dùng sữa mẹ hay tiếp tục/ngừng điều trị với amlodipine phải được tính đến lợi ích của việc cho con bú và lợi ích của liệu pháp amlodipine cho người mẹ.

Khả năng sinh sản:

Liên quan đến perindopril 

Không có ảnh hưởng đến chức năng sinh sản hoặc khả năng sinh sản.

Liên quan đến amlodipine

Những thay đổi sinh hóa có thể đảo ngược ở đầu tinh trùng đã được báo cáo ở một số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chẹn kênh calci. Dữ liệu lâm sàng không đầy đủ về tác dụng tiềm ẩn của amlodipine đối với khả năng sinh sản. Trong một nghiên cứu trên chuột, các tác dụng phụ đã được phát hiện đối với khả năng sinh sản của con đực.

11. Ảnh hưởng của thuốc Amlessa 4mg/10mg lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của Perindopril/Amlodipine đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc được thực hiện. Amlodipine có thể có ảnh hưởng nhỏ hoặc trung bình đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Khi lái xe hoặc vận hành máy móc, cần phải lưu ý rằng đôi khi có thể xảy ra chóng mặt, nhức đầu, mệt mỏi, uể oải hoặc buồn nôn, khả năng phản ứng của họ có thể bị suy giảm.

12. Quá liều 

Không có thông tin về quá liều amlessa trên người.

-  Đối với amlodipine, thông tin về quá liều do cố ý ở người còn hạn chế. 

Triệu chứng: Quá liều có thể dẫn đến giãn mạch ngoại biên quá mức và có thể gây nhịp tim nhanh. Hạ huyết áp toàn thân rõ rệt xảy ra sau đó và kéo dài, có thể dẫn đến sốc và tử vong, đã được báo cáo.

Các trường hợp phù phổi không do tim hiếm khi được báo cáo sau khi dùng quá liều amlodipine, có thể xuất hiện muộn (24 - 48 giờ sau khi uống) và cần hỗ trợ thông khí. Các biện pháp hồi sức sớm (bao gồm truyền dịch) để duy trì tưới máu có thể là yếu tố thúc đẩy.

Điều trị: Bất kì chứng hạ huyết áp do quá liều amlodipine đều cần hỗ trợ tim mạch tích cực bao gồm theo dõi thường xuyên chức năng tim và hô hấp, kê cao các chi, kiểm soát lượng nước tiểu. 

Một thuốc co mạch có thể có ích trong việc khôi phục lại trương lực mạch và huyết áp, với điều kiện là không có chống chỉ định khi sử dụng nó. Tiêm tĩnh mạch calci gluconat có thể có ích trong việc đảo ngược ảnh hưởng tắc nghẽn kênh calci.

Rửa dạ dày có thể được áp dụng trong một số trường hợp. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng than hoạt tính trong vòng hai giờ sau khi dùng amlodipine 10mg cho thấy tốc độ hấp thu amlodipine giảm.

Không dùng phương pháp thẩm tách đối với amlopidine do thuốc này không bị thẩm tách.

- Đối với perindopril, đã có dữ liệu về quá liều ở người tuy còn hạn chế. Những triệu chứng có liên quan đến quá liều của chất ức chế ACE bao gồm ha huyết áp, sốc tuần hoàn, rối loạn điện giải, suy thận, thở gấp, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, nhịp tim chậm, chóng mặt, lo lắng, và ho.

Điều trị quá liều được khuyến cáo là truyền tĩnh mạch dung dịch muối đẳng trương. Nếu hạ huyết áp xảy ra, bệnh nhân nên được đặt nằm ngửa, đầu thấp, chân cao. Nếu có thể, điều trị bằng cách truyền angiotensin II và/hoặc tiêm truyền tĩnh mạch catecholamines cũng có thể được thực hiện. Perindopril có thể được loại bỏ khỏi hệ tuần hoàn bởi thẩm tách máu. Máy tạo nhịp tim được chỉ định trong trường hợp nhịp chậm đề kháng với điều trị. Các dấu hiệu sinh tồn, nồng độ các chất điện giải và creatinin trong huyết thanh nên được theo dõi liên tục.   

13. Bảo quản

Bảo quản thuốc Amlessa 4mg/10mg ở nhiệt độ dưới 30 độ C ở nơi khô ráo, tránh ẩm.

Không để thuốc tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.

Không dùng thuốc Amlessa 4mg/10mg quá hạn ghi trên bao bì.

14. Mua thuốc Amlessa 4mg/10mg ở đâu?

Hiện nay, Amlessa 4mg/10mg là thuốc kê đơn, vì vậy bạn cần nói rõ các triệu chứng của bệnh nhân để được nhân viên y tế tư vấn và hỗ trợ. Thuốc có bán tại các bệnh viện hoặc các nhà thuốc lớn. 

Mọi người nên tìm hiểu thông tin nhà thuốc thật kỹ để tránh mua phải hàng giả, hàng kém chất lượng, ảnh hưởng đến quá trình điều trị.

Nếu mọi người ở khu vực Hà Nội có thể mua thuốc có sẵn ở nhà thuốc Thanh Xuân 1 - địa chỉ tại Số 1 Nguyễn Chính, phường Tân Mai, quận Hoàng Mai, Hà Nội. Ngoài ra, mọi người cũng có thể gọi điện hoặc nhắn tin qua số hotline của nhà thuốc là: 0325095168 - 0387651168 hoặc nhắn trên website nhà thuốc để được nhân viên tư vấn và chăm sóc tận tình. 

15. Giá bán

Giá bán thuốc Amlessa 4mg/10mg trên thị trường hiện nay dao động trong khoảng         tùy từng địa chỉ mua hàng và giá có thể giao động tùy thời điểm. Mọi người có thể tham khảo giá tại các nhà thuốc khác nhau để mua được thuốc đảm bảo chất lượng và giá thành hợp lý nhất.

“Những thông tin trên chỉ mang tính chất tham khảo, mọi người nên đến thăm khám và hỏi ý kiến bác sĩ có kiến thức chuyên môn để sử dụng an toàn và hiệu quả.”