Calquence điều trị u lympho tế bào vỏ

Calquence điều trị cho bệnh nhân người lớn bị u lympho tế bào vỏ hoặc bệnh bạch cầu mạn dòng lympho hoặc u lympho tế bào nhỏ.

1. Thành phần thuốc Calquence 

Mỗi viên nén chứa: 

Acalabrutinib ……………… 100 mg.

Thành phần tá dược: Silicified microcrystalline cellulose, partially pregelatinized starch, sodium starch glycolate Type A, magnesium stearate.

Vỏ nang có thành phần gồm gelatin, iron oxide yellow, indigotine - FD&C Blue 2, titanium dioxide, mực in.

2. Dạng bào chế

Viên nang cứng. Nang cứng cỡ số 1, nắp màu xanh đục và thân màu vàng đục có in ‘ACA 100mg’ bằng mực đen.

3. Chỉ định 

Thuốc được chỉ định điều trị trong:

- U lympho tế bào vỏ

Calquence được chỉ định trong điều trị cho bệnh nhân người lớn bị u lympho tế bào vỏ (mantle cell lymphoma - MCL) đã nhận ít nhất một liệu trình điều trị trước đây.

Chỉ định này được cấp phép theo quy trình phê duyệt ưu tiên dựa trên tỉ lệ đáp ứng toàn bộ. Việc duy trì phê duyệt cho chỉ định này có thể phụ thuộc vào bằng chứng xác minh và mô tả về lợi ích lâm sàng từ các thử nghiệm xác nhận.

- Bạch cầu mạn dòng lympho hoặc u lympho tế bào nhỏ

Calquence được chỉ định trong điều trị cho bệnh nhân người lớn bị bạch cầu mạn dòng lympho (chronic lymphocytic leukemia - CLL) hoặc u lympho tế bào nhỏ (small lymphocytic lymphoma - SLL).

4. Liều dùng

Liều dùng khuyến cáo

Calquence đơn trị liệu

Đối với bệnh nhân MCL, CLL hoặc SLL, liều khuyến cáo Calquence là 100 mg uống mỗi 12 giờ cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp được.

Calquence phối hợp với obinutuzumab

Đối với bệnh nhân CLL hoặc SLL chưa được điều trị trước đây, liều khuyến cáo Calquence là 100 mg uống mỗi 12 giờ cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp được. Thuốc Calquence được bắt đầu từ Chu kỳ 1 (mỗi Chu kỳ kéo dài 28 ngày). Obinutuzumab được bắt đầu từ Chu kỳ 2, điều trị tổng cộng 6 chu kỳ với mức liều khuyến cáo trong thông tin sản phẩm của obinutuzumab. Khi dùng hai thuốc trong một ngày, khuyến cáo dùng Calquence trước obinutuzumab.

Nuốt nguyên viên nang với nước. Không nên mở nang, bẻ hay nhai viên nang. Có thể uống Calquence kèm hoặc không kèm với thức ăn. Nếu quên không uống một liều Calquence quá 3 tiếng, nên bỏ liều đó và dùng liều tiếp theo vào thời điểm uống thuốc hàng ngày. Không uống thêm thuốc để bù cho liều bị quên.

Liều khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan

Tránh sử dụng Calquence cho bệnh nhân suy gan nặng.

Không yêu cầu điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình

Liều khuyến cáo trong các trường hợp có tương tác thuốc

Điều chỉnh liều khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzym CYP3A. Được mô tả chi tiết trong Bảng 4 [xem phần Tương tác].

- xem Bảng 4.

Dùng đồng thời với các thuốc làm giảm acid dịch vị

Thuốc ức chế bơm proton: Tránh sử dụng đồng thời [xem phần Tương tác].

Thuốc đối vận thụ thể histamin H2: Sử dụng Calquence 2 giờ trước khi dùng thuốc đối vận thụ thể H2 [xem phần Tương tác].

Các antacid: Dùng hai thuốc cách nhau ít nhất 2 giờ [xem phần Tương tác].

Điều chỉnh liều khi ghi nhận phản ứng ngoại ý

Khuyến cáo điều chỉnh liều Calquence khi ghi nhận các phản ứng ngoại ý Cấp độ ≥ 3 được đề cập trong Bảng 5.

- xem Bảng 5.

Các phản ứng ngoại ý được phân loại theo Tiêu Chí Thuật Ngữ Chung của Viện Ung Thư Quốc Gia dành cho các phản ứng ngoại ý (NCI CTCAE).

Tham khảo thông tin sản phẩm của obinutuzumab về việc xử trí các độc tính của thuốc này.

Sử dụng thuốc ở trẻ em

An toàn và hiệu quả của Calquence ở trẻ em chưa được thiết lập.

Sử dụng thuốc ở người cao tuổi

Trong các thử nghiệm lâm sàng của Calquence trên 929 bệnh nhân CLL hoặc MCL, có 68% bệnh nhân ≥ 65 tuổi và 24% bệnh nhân ≥ 75 tuổi. Ở những bệnh nhân ≥ 65 tuổi,  59% số bệnh nhân có phản ứng ngoại ý cấp độ ≥ 3 và 39% bệnh nhân có phản ứng ngoại ý nghiêm trọng. Ở những bệnh nhân < 65 tuổi, 45% số bệnh nhân ghi nhận các phản ứng ngoại ý mức độ ≥ 3 và 25% có phản ứng ngoại ý nghiêm trọng. Không ghi nhận sự khác biệt lâm sàng về hiệu quả giữa những bệnh nhân ≥ 65 tuổi so với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơn.

Suy giảm chức năng gan

Tránh sử dụng Calquence ở những bệnh nhân suy gan nặng. Tính an toàn của Calquence chưa được đánh giá trên những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng [xem phần Liều lượng và Cách dùng]

5. Chống chỉ định

Không có.

6. Tác dụng phụ

Các phản ứng ngoại ý có ý nghĩa lâm sàng được đề cập chi tiết hơn trong các mục khác bao gồm:

- Các nhiễm trùng cơ hội và nghiêm trọng [xem phần Cảnh báo và thận trọng].

- Xuất huyết [xem phần Cảnh báo và thận trọng].

- Giảm tế bào [xem phần Cảnh báo và thận trọng].

- Bệnh lý ác tính nguyên phát thứ hai [xem phần Cảnh báo và thận trọng].

- Rung nhĩ và cuồng động nhĩ [xem phần Cảnh báo và thận trọng].

U lympho tế bào vỏ

Dữ liệu an toàn được mô tả trong phần này đã phản ánh sự tiếp xúc với Calquence (liều 100 mg mỗi 12 giờ) ở 124 bệnh nhân MCL đã được điều trị trước đây trong thử nghiệm LY-004. Trung vị thời gian điều trị Calquence là 16,6 tháng (dao động từ 0,1-26,6 tháng). Tổng cộng 91 (73,4%) bệnh nhân được điều trị bằng Calquence trong ít nhất 6 tháng và 74 (59,7%) bệnh nhân được điều trị ≥ 1 năm.

Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất (≥ 20%) ở mọi cấp độ bao gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu, đau đầu, giảm bạch cầu trung tính, tiêu chảy, mệt mỏi, đau cơ và bầm tím. Các biến cố thường gặp nhất ngoài huyết học ở cấp độ nghiêm trọng 1 gồm có: nhức đầu (25%), tiêu chảy (16%), mệt mỏi (20%), đau cơ (15%) và bầm tím (19%). Phản ứng ngoại ý ngoài huyết học độ 3 thường gặp nhất (được báo cáo ở ít nhất 2% số bệnh nhân) là tiêu chảy.

Giảm liều và ngừng thuốc do phản ứng ngoại ý đã được báo cáo lần lượt trên 1,6% và 6,5% số bệnh nhân.

Bảng 7 và 8 trình bày phân loại theo tần suất ghi nhận các phản ứng ngoại ý quan sát được trên bệnh nhân MCL được điều trị bằng Calquence.

- xem Bảng 7 & 8.

Tăng creatinin từ 1,5 đến 3 giới hạn trên bình thường xảy ra trên 4,8% số bệnh nhân.

Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho

Dữ liệu an toàn được mô tả dưới đây phản ánh sự tiếp xúc Calquence (liều 100mg mỗi 12 giờ, có hoặc không phối hợp với obinutuzumab) ở 511 bệnh nhân CLL từ hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát.

Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất (≥ 30%) ở tất cả cấp độ trên bệnh nhân CLL gồm có thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, đau đầu, nhiễm trùng đường hô hấp trên và tiêu chảy.

Nghiên cứu ELEVATE-TN

Tính an toàn của Calquence khi phối hợp với obinutuzumab (CALQUENCE+G), Calquence đơn trị liệu và obinutuzumab phối hợp với chlorambucil (GClb) đã được đánh giá trong một thử nghiệm có đối chứng với thuốc (có hoạt chất), ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở trên 526 bệnh nhân CLL chưa được điều trị trước đây [xem phần Dược lý, Các nghiên cứu lâm sàng].

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhánh dùng phác đồ CALQUENCE+G đã được điều trị bằng Calquence phối hợp với obinutuzumab trong sáu chu kỳ, sau đó dùng Calquence đơn trị liệu cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp được. Nhóm bệnh nhân này khởi đầu điều trị với obinutuzumab vào ngày 1 của chu kỳ 2, tiếp tục toàn bộ 6 chu kỳ. Bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên bằng Calquence đơn trị liệu dùng thuốc mỗi 12 giờ cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp được. Thử nghiệm yêu cầu người tham gia có tuổi ≥ 65 tuổi hoặc từ 18 đến < 65 tuổi với tổng điểm theo Thang đánh giá bệnh tích lũy (CIRS) > 6 hoặc độ thanh thải creatinin từ 30 đến 69 mL/phút, transaminase gan ≤ 3 lần giới hạn trên bình thường (ULN) và bilirubin toàn phần ≤ 1,5 lần ULN, và cho phép bệnh nhân được dùng các thuốc chống huyết khối khác với warfarin hoặc các chất kháng vitamin K tương tự.

Trong quá trình được điều trị ngẫu nhiên, thời gian trung vị tiếp xúc với Calquence ở nhánh CALQUENCE+G và CALQUENCE đơn trị liệu là 27,7 tháng (dao động từ 0,3 đến 40 tháng), với tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc của mỗi nhánh trong ít nhất 6 tháng lần lượt là 95% và 92% và ít nhất trong 12 tháng lần lượt là 89% và 86%. Ở nhánh dùng obinutuzumab và chlorambucil, trung vị số chu kỳ là 6 với 84% bệnh nhân được điều trị obinutuzumab ít nhất 6 chu kỳ, 70% bệnh nhân điều trị chlorambucil ít nhất 6 chu kỳ. 85% bệnh nhân ở nhánh CALQUENCE+G được điều trị bằng obinutuzumab trong ít nhất 6 chu kỳ.

Ở nhánh sử dụng CALQUENCE+G và CALQUENCE đơn trị liệu, ghi nhận 2% các phản ứng gây tử vong trong khi bệnh không tiến triển và khởi phát trong vòng 30 ngày kể từ lần dùng thuốc cuối cùng trong nghiên cứu ở mỗi nhánh điều trị, thường là do nhiễm trùng. Ghi nhận 39% bệnh nhân có phản ứng ngoại ý nghiêm trọng ở nhánh CALQUENCE+G và 32% ở nhánh Calquence đơn trị liệu, thường gặp nhất liên quan đến các biến cố về viêm phổi (từ 2,8% đến 7%).

Trong nhánh CALQUENCE+G, 11% số bệnh nhân phải ngừng điều trị và 7% phải giảm liều Calquence do phản ứng ngoại ý. Ở nhánh dùng Calquence đơn trị liệu, phản ứng ngoại ý gây ngừng điều trị ở 10% số bệnh nhân và giảm liều ở 4% bệnh nhân.

Bảng 9 và 10 mô tả các phản ứng ngoại ý và các tham số xét nghiệm cận lâm sàng bất thường được xác định trong thử nghiệm ELEVATE-TN.

- xem Bảng 9.

Các phản ứng ngoại ý có ý nghĩa lâm sàng khác (tỷ lệ xảy ra ở tất cả cấp độ < 15%) trên bệnh nhân sử dụng Calquence (đơn trị liệu hoặc phối hợp với obinutuzumab) bao gồm:

- Ung thư: bệnh lý ác tính nguyên phát thứ hai (10%), ung thư tế bào da không sắc tố (5%)

- Rối loạn trên tim: rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ (3,6%), tăng huyết áp (5%)

- Nhiễm trùng: nhiễm virus herpes (6%).

Xem Bảng 10.

Thông báo cho bác sĩ các tác dụng không mong muốn bạn gặp phải khi sử dụng thuốc.

7. Tương tác thuốc

8. Thận trọng khi sử dụng

Nhiễm trùng nghiêm trọng và nhiễm trùng cơ hội

Các trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng và tử vong, bao gồm cả nhiễm trùng cơ hội, đã ghi nhận trên những bệnh nhân có bệnh lý máu ác tính được điều trị bằng Calquence.

Phần lớn trong các thử nghiệm lâm sàng, nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc từ cấp độ ≥ 3 (với vi khuẩn, virus, hoặc vi nấm) đã ghi nhận ở 19% trong 1.029 bệnh nhân điều trị với Calquence, thường là nhiễm trùng đường hô hấp (11% trong tổng số bệnh nhân, trong đó có 6% mắc viêm phổi). Phần lớn các tình trạng nhiễm trùng này ghi nhận khi bệnh nhân không có giảm bạch cầu trung tính cấp độ 3 hoặc 4, tỷ lệ nhiễm trùng giảm bạch cầu trung tính được ghi nhận trên 1,9% số bệnh nhân. Nhiễm trùng cơ hội xảy ra trên nhóm bệnh nhân dùng Calquence không chỉ gồm có tái hoạt virus viêm gan B, nấm phổi, viêm phổi do Pneumocystis jiroveci, tái hoạt virus Epstein-Barr, nhiễm cytomegalovirus, và bệnh viêm não chất trắng đa ổ tiến triển (PML)… Cân nhắc điều trị dự phòng với những bệnh nhân tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội. Theo dõi bệnh nhân để phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng và xử trí kịp thời.

Xuất huyết

Các biến cố xuất huyết nghiêm trọng và đe dọa tính mạng đã được ghi nhận trên những bệnh nhân có bệnh máu ác tính được điều trị bằng Calquence. Xuất huyết nặng (chảy máu nghiêm trọng hoặc cấp độ ≥ 3 hoặc xuất huyết ở hệ thần kinh trung ương) xảy ra ở 3,0% bệnh nhân, với 0,1% có chảy máu tử vong trong số 1.029 bệnh nhân sử dụng Calquence trong các thử nghiệm lâm sàng. Các biến cố chảy máu ở mọi cấp độ, không bao gồm cả bầm tím và chấm xuất huyết, ghi nhận trên 22% số bệnh nhân.

Sử dụng đồng thời Calquence với các thuốc chống huyết khối có thể làm gia tăng nguy cơ xuất huyết. Trong các thử nghiệm lâm sàng, xuất huyết nặng xảy ra trên 2,7% bệnh nhân sử dụng Calquence nhưng không dùng các thuốc chống huyết khối và 3,6% số bệnh nhân có dùng các thuốc chống huyết khối. Cần cân nhắc lợi ích và nguy cơ khi sử dụng các thuốc ức chế tiểu cầu đồng thời với Calquence. Theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu chảy máu trên bệnh nhân.

Cân nhắc lợi ích-nguy cơ về việc tạm ngừng Calquence trong 3-7 ngày trước và sau phẫu thuật tùy vào loại phẫu thuật và nguy cơ chảy máu.

Giảm tế bào

Giảm số lượng tế bào cấp độ 3 hoặc 4, bao gồm giảm bạch cầu trung tính (23%), thiếu máu (8%), giảm tiểu cầu (7%), và giảm lympho bào (7%), đã ghi nhận trên những bệnh nhân có bệnh máu ác tính điều trị bằng Calquence. Giảm bạch cầu trung tính cấp độ 4 đã ghi nhận trên 12% số bệnh nhân. Theo dõi tổng phân tích máu thường xuyên trong quá trình điều trị. Có thể xử trí tình trạng này bằng cách tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng thuốc [xem phần Liều lượng và cách dùng].

Bệnh lý ác tính nguyên phát thứ hai

Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh lý ác tính nguyên phát thứ hai, trong đó có ung thư da và các dạng khối u đặc khác, ghi nhận ở 12% trong tổng số 1.029 bệnh nhân có phơi nhiễm với Calquence. Loại bệnh lý ác tính nguyên phát thứ hai thường gặp nhất là ung thư da, được ghi nhận trên 6% bệnh nhân. Cần theo dõi bệnh nhân để phát hiện ung thư da và tư vấn các biện pháp phòng tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.

Rung nhĩ và cuồng động nhĩ

Rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ cấp độ 3 ghi nhận trên 1,1% trong 1.029 bệnh nhân điều trị bằng Calquence, với tình trạng rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ ở mọi cấp độ được báo cáo trên 4,1% số bệnh nhân. Nguy cơ có thể tăng lên ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tim mạch, tăng huyết áp, có tiền sử loạn nhịp tim và nhiễm trùng cấp tính. Cần giám sát các dấu hiệu của loạn nhịp (như là đánh trống ngực, chóng mặt, ngất, khó thở) và có biện pháp xử lý phù hợp.

9. Dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú

Đối với phụ nữ có thai

Tóm tắt nguy cơ

Theo những phát hiện ghi nhận trên động vật, Calquence có thể gây tổn hại đến bào thai và khó sinh khi dùng cho phụ nữ có thai. Chưa có dữ liệu cung cấp thông tin về nguy cơ liên quan đến thuốc trên phụ nữ có thai. Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật, việc sử dụng acalabrutinib cho động vật trong giai đoạn phát triển cơ quan dẫn đến khó sinh ở chuột và làm giảm sự tăng trưởng của bào thai thỏ khi lượng thuốc phơi nhiễm ở thỏ mẹ (AUC) cao gấp 2 lần ở bệnh nhân sử dụng liều khuyến cáo 100mg mỗi 12 giờ (xem thêm phần Dữ liệu nghiên cứu). Cần tư vấn cho phụ nữ có thai về nguy cơ tiềm tàng trên bào thai.

Chưa rõ về nguy cơ nền ước tính của dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và sẩy thai trong quần thể được chỉ định. Tất cả các trường hợp mang thai đều có nguy cơ nền gặp dị tật bẩm sinh, chết thai hoặc các kết cục bất lợi khác. Đối với quần thể dân số Hoa Kỳ nói chung, nguy cơ tiềm tàng của các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và sẩy thai được ghi nhận trên lâm sàng với tỷ lệ lần lượt là 2-4% và 15-20%.

Dữ liệu nghiên cứu

Dữ liệu trên động vật

Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản kết hợp với phát triển phôi thai ở chuột cái, acalabrutinib được dùng qua đường uống với liều lên tới 200 mg/kg/ngày bắt đầu từ 14 ngày trước khi cho giao phối cho đến hết ngày thụ thai [GD] 17. Không quan sát thấy ảnh hưởng đến sự phát triển và tỷ lệ sống còn của phôi thai. AUC ở mức liều 200 mg/kg/ngày ở chuột mang thai cao gấp khoảng 9 lần AUC ở bệnh nhân sử dụng liều khuyến cáo 100mg mỗi 12 giờ. Xác nhận có sự hiện diện của acalabrutinib và chất chuyển hóa còn hoạt tính trong huyết tương của bào thai chuột.

Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai ở thỏ, động vật mang thai được dùng acalabrutinib đường uống với liều lên tới 200 mg/kg/ngày trong giai đoạn phát triển cơ quan (từ GD 6-18). Việc sử dụng acalabrutinib liều ≥ 100 mg/kg/ngày gây độc tính ở thỏ mẹ và 100 mg/kg/ngày gây giảm thể trọng của thai và làm chậm quá trình tạo xương. AUC mức liều 100 mg/kg/ngày ở thỏ mang thai cao gấp khoảng 2 lần AUC ở bệnh nhân dùng liều 100mg mỗi 12 giờ.

Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh ở chuột, động vật mang thai được dùng acalabrutinib đường uống trong giai đoạn phát triển cơ quan, chuyển dạ và cho bú, với liều 50, 100 và 150 mg/kg/ngày. Tình trạng khó sinh (gây chuyển dạ kéo dài hoặc sinh khó) và tỷ lệ tử vong của con non được quan sát thấy ở liều ≥ 100mg/kg/ngày. AUC ở mức liều 100 mg/kg/ngày ở chuột mang thai cao gấp khoảng 2 lần AUC ở bệnh nhân dùng liều 100mg mỗi 12 giờ. U nhú thận kém phát triển cũng được quan sát thấy ở thế hệ con F1 điều trị với liều 150mg/kg/ngày với AUC cao gấp khoảng 5 lần AUC ở bệnh nhân dùng liều 100mg mỗi 12 giờ.

Đối với phụ nữ cho con bú

Tóm tắt nguy cơ

Không có dữ liệu sẵn có về sự có mặt của acalabrutinib hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc trong sữa mẹ, các ảnh hưởng đến trẻ bú mẹ hay quá trình tạo sữa. Acalabrutinib và chất chuyển hóa có hoạt tính có hiện diện trong sữa chuột. Do các phản ứng ngoại ý tiềm tàng có thể gây ra bởi Calquence ở trẻ bú mẹ, khuyến cáo phụ nữ đang cho con bú không nên cho trẻ bú mẹ trong thời gian đang sử dụng Calquence và ít nhất trong 2 tuần sau liều sử dụng cuối cùng.

Khả năng sinh sản ở nữ giới và nam giới

Phụ nữ có thai

Khuyến cáo phụ nữ có khả năng sinh sản thử thai trước khi khởi đầu điều trị với Calquence.