Halaven® thuốc điều trị ung thư vú và ung thư mô mỡ không phẫu thuật được

1.Thuốc Halaven®  là thuốc gì?

Thuốc Halaven® là sản phẩm của công ty dược phẩm Eisai Co., Ltd. (Nhật Bản), thành phần chính là Eribulin mesylate có tác dụng điều trị ung thư vú và ung thư mô mỡ không phẫu thuật được.

2. Thành phần có trong Halaven®  

- Eribulin mesylate ................................................ 1 mg/2 ml

- Tá dược vđ (Ethanol khan, nước pha tiêm, acid hydrocloric, natri hydroxid).

3. Chỉ định thuốc Halaven® 

HALAVEN® được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư vú tiến xa tại chỗ hoặc di căn đã tiến triển sau ít nhất một phác đồ hóa trị liệu cho bệnh tiến xa. Phác đồ trị liệu trước đó đã bao gồm một anthracycline và một taxane trong điều trị bổ trợ hoặc di căn trở khi bệnh nhân không phù hợp với những phác đồ điều trị này.

HALAVEN® được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn bị ung thư mô mỡ không phẫu thuật được, đã được điều trị bằng phác đồ có chứa anthracycline trước đó (trừ khi không phù hợp) cho bệnh tiến xa hoặc di căn.

4.Liều dùng và cách dùng thuốc Halaven® 

HALAVEN chỉ nên được kê toa bởi bác sĩ có trình độ chuyên môn và kinh nghiệm sử dụng các thuốc điều trị ung thư. Thuốc chỉ nên được sử dụng bởi nhân viên y tế có trình độ chuyên môn phù hợp.

Liều dùng

Liều khuyến cáo của eribulin dạng dung dịch dùng ngay là 1,23 mg/m2 dùng đường tĩnh mạch trong 2-5 phút vào ngày thứ 1 và thứ 8 của mỗi chu kỳ điều trị 21 ngày.

Lưu ý:

Liều khuyến cáo được tính theo dạng bazơ của hoạt chất (eribulin). Việc tính toán liều mỗi lần dùng cho bệnh nhân phải căn cứ vào nồng độ của dung dịch dùng ngay có chứa 0,44 mg/ml eribulin và liều khuyến cáo 1,23 mg/m2. Khuyến cáo giảm liều được đưa ra dưới đây cũng là liều eribulin dựa trên nồng độ của dung dịch dùng ngay.

Trong các thử nghiệm then chốt, các báo cáo tương ứng và ở một số khu vực khác như Mỹ hoặc

Thụy Sĩ, liều khuyến cáo được tính theo dạng muối (eribulin mesylate).

Một số bệnh nhân có thể buồn nôn hoặc nôn. Nên cân nhắc dự phỏng bằng thuốc chống nôn bao gồm cả corticosteroid.

Hoãn dùng trong điều trị

Hoãn dùng HAVALEN® vào ngày thứ 1 hay ngày thứ 8 nếu có bất kỳ vấn đề nào sau đây:

- Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC)< 1 x 109/l

- Tiểu cầu < 75 x 109/l

- Độc tính không liên quan huyết học độ 3 hay độ 4.

Giảm liều trong điều trị

Khuyến cáo giảm liều khi điều trị trở lại được trình bày trong bảng sau.

Khuyến cáo giảm liều.

Không nên tăng liều eribulin trở lại sau khi đã giảm.

Bệnh nhân suy gan

Suy giảm chức năng gan do di căn

Liều khuyến cáo của eribulin cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ (Child-Pugh A) là 0,97 mg/m2 dùng đường tĩnh mạch từ 2 đến 5 phút vào ngày thứ 1 và thứ 8 của chu kỳ điều trị 21 ngày. Liều khuyến cáo của eribulin cho bệnh nhân suy gan mức độ trung bình (Child-Pugh B) là 0,62 mg/m2 dùng đường tĩnh mạch từ 2 đến 5 phút vào ngày thứ 1 và thứ 8 của chu kỳ điều trị 21 ngày.

Suy gan nặng (Child-Pugh C) chưa được nghiên cứu nhưng có thể cần giảm liều hơn nữa khi dùng eribulin cho những bệnh nhân này.

Suy giảm chức năng gan do xơ gan

Chưa có nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân này. Liều như trên có thể dùng trong trường hợp suy gan nhẹ và trung bình nhưng nên theo dõi chặt chẽ vì có thể cần điều chỉnh lại liều.

Bệnh nhân suy thận

Một số bệnh nhân suy chức năng thận trung bình đến nặng (độ thanh thải creatinine <50 ml/phút) có thể làm tăng phơi nhiễm với eribulin và có thể cần phải giảm liều. Cần thận trọng và theo dõi chặt chẽ độ an toàn cho các bệnh nhân suy thận.

Bệnh nhân cao tuổi

Không có khuyến cáo điều chỉnh liều riêng biệt theo tuổi của bệnh nhân (xem mục Tác dụng không mong muốn).

Bệnh nhi

Không sử dụng HALAVEN® ở trẻ em và thiếu niên cho chỉ định ung thư vú.

Tính an toàn và hiệu quả của Halaven trên trẻ em từ sơ sinh đến 18 tuổi chưa được thiết lập cho chỉ định ung thư mô mềm. Hiện chưa có dữ liệu.

Cách dùng

HALAVEN® được dùng theo đường tĩnh mạch.

Liều dùng có thể được pha loãng bằng dung dịch pha tiêm natri clorid 9 mg/ml (0,9%) lên đến 100 ml. Không pha loãng trong dung dịch glucose 5%. Hướng dẫn về cách pha loãng thuốc trước khi dùng, xem mục Những lưu ý đặc biệt khi sử dụng. Cần chuẩn bị tốt đường truyền tĩnh mạch ngoại biên hoặc trung tâm sẵn có trước khi truyền thuốc. Không có bằng chứng cho thấy eribulin mesylate gây rộp da hay kích ứng. Trong trường hợp thoát mạch, cần điều trị triệu chứng. Để có thêm thông tin liên quan đến xử lý các thuốc gây độc tế bảo, xem mục Những lưu ý đặc biệt khi sử dụng.

5. Chống chỉ định

- Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào.

- Phụ nữ cho con bú.

6. Tác dụng không mong muốn của thuốc

Tóm tắt dữ liệu an toàn

Các tác dụng không mong muốn được ghi nhận nhiều nhất liên quan đến HALAVEN" là ức chế tủy xương, biểu hiện bởi các triệu chứng giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu với các loại nhiễm trùng liên quan. Khởi phát mới hoặc nặng thêm bệnh thần kinh ngoại biên có tử trước cũng đã được báo cáo. Độc tính đường tiêu hóa, biểu hiện bởi các triệu chứng chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón và viêm miệng nằm trong số những tác dụng không mong muốn đã được báo cáo. Các tác dụng không mong muốn khác bao gồm mệt mỏi, rụng tóc, tăng men gan, nhiễm trùng hệ thống và hội chứng đau cơ xương.

Bảng danh sách các phản ứng có hại

Trừ các trường hợp lưu ý khác, bảng dưới đây thể hiện tỷ lệ các phản ứng có hại được ghi nhận ở các bệnh nhân ung thư vú và bệnh nhân ung thư mô mềm dùng liều khuyến cáo trong các nghiên cứu pha 2 và pha 3.

Phân loại theo tần suất được quy ước như sau: Rất thường gặp ≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000).

Trong mỗi nhóm tần suất, tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự tần suất giảm dần. Trong trường hợp phản ứng độ 3 hoặc 4 xảy ra, tổng số tần suất thực và tần suất các phản ứng độ 3 hoặc 4 được đưa ra.

a Bao gồm các biến cố độ 5.

b Từ báo cáo tự nguyện.

c Bao gồm các thuật ngữ thường dùng của bệnh thần kinh ngoại biên, bệnh thần kinh ngoại biên về vận động, bệnh đa dây thần kinh, dị cảm, bệnh thần kinh ngoại biên về cảm giác, bệnh thần kinh ngoại biên về vận động và cảm giác và bệnh đa dây thần kinh hủy myelin.

d Không có các biến cố độ 4.

* Hiếm gặp.

** Không rõ tần suất.

Nói chung, dữ liệu về độ an toàn của nhóm bệnh nhân ung thư vú và ung thư mô mềm là tương tự nhau.

Mô tả các phản ứng có hại chọn lọc

Giảm bạch cầu trung tính

Giảm bạch cầu trung tính được ghi nhận là có thể hồi phục và không tích lũy; thời gian trung bình để số lượng bạch cầu giảm đến mức thấp nhất là 13 ngày và thời gian trung bình để hồi phục từ mức giảm bạch cầu trung tính nặng (< 0,5 x 101) là 8 ngày.

Số lượng bạch cầu trung tính < 0,5 x 101 kéo dài hơn 7 ngày xảy ra ở 13% bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng eribulin trong nghiên cứu EMBRACE.

Giảm bạch cầu trung tính đã được báo cáo là biến cố bất lợi xuất hiện khi điều trị (TEAE) ở 151/404 (37.4 % ở tất cả các cấp độ) bệnh nhân nhóm ung thư mô mềm so với 902/1559 (57.9% ở tất cả các cấp độ) bệnh nhân nhóm ung thư vú. Tần suất gộp TEAE và các bất thường xét nghiệm bạch cầu trung tính ở 2 nhóm lần lượt là 307/404 (76.0%) and 1314/1559 (84.3%). Thời gian điều trị trung vị là 12 tuần đối với bệnh nhân ung thư mô mềm và 15,9 tuần đối với bệnh nhân ung thư vú.

Đã có báo cáo các trường hợp tử vong do giảm bạch cầu trung tính có sốt, nhiễm trùng hệ thống do giảm bạch cầu trung tỉnh, nhiễm trùng hệ thống và sốc nhiễm trùng. Trong số 1963 bệnh nhân ung thư vú và ung thư mô mềm đã điều trị với eribulin ở liều khuyến cáo trong các thử nghiệm

lâm sàng, có 1 biến cố nhiễm trùng hệ thống do giảm bạch cầu trung tính gây tử vong (0,1%) và 1 biến cổ giảm bạch cầu trung tính có sốt gây tử vong (0,1%). Ngoài ra, có 3 biến cố nhiễm trùng hệ thống gây tử vong (0.2%) và 1 biến cố sốc nhiễm trùng (0,1%).

Giảm bạch cầu trung tính nặng có thể kiểm soát được bằng cách dùng G-CSF hoặc chế phẩm tương đương theo chỉ định của bác sĩ theo các hướng dẫn liên quan. Trong hai nghiên cứu pha 3 (nghiên cứu 305 và 301), lần lượt có 18% và 13% bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng eribulin có sử dụng G-CSF. Trong nghiên cứu pha 3 (nghiên cứu 309) tiến hành trên bệnh nhân ung thư mô mỡ, 26% bệnh nhân điều trị với eribulin đã sử dụng G-CSF.

Giảm bạch cầu trung tính dẫn đến ngưng điều trị ở < 1% bệnh nhân sử dụng eribulin.

Đông máu nội mạch lan tỏa

Các trường hợp đông máu nội mạch lan tỏa đã được báo cáo, thường đi kèm với giảm bạch cầu trung tính và/hoặc nhiễm trùng hệ thống.

Bệnh thần kinh ngoại biên

Ở 1559 bệnh nhân ung thư vú, phản ứng bất lợi thường gặp nhất dẫn đến ngưng điều trị bằng eribulin là bệnh lý thần kinh ngoại biên (3,4%). Thời gian trung vị xảy ra bệnh lý thần kinh ngoại biên độ 2 là 12,6 tuần (sau 4 chu kỳ điều trị). Trong số 404 bệnh nhân ung thư mô mềm, 2 bệnh nhân đã ngừng điều trị với eribulin do bệnh thần kinh ngoại biên. Thời gian trung vị đến khi xảy ra bệnh thần kinh ngoại biên độ 2 là 18,4 tuần.

Bệnh lý thần kinh ngoại biên tiến triển đến độ 3 hoặc độ 4 xảy ra ở 7,4% bệnh nhân ung thư vú và 3,5% bệnh nhân ung thư mô mềm. Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân mắc bệnh thần

kinh từ trước có khả năng tiến triển các triệu chứng mới hay triệu chứng xấu đi tương tự như với những bệnh nhân được đưa vào trong nghiên cứu mà không có bệnh trên.

Ở bệnh nhân ung thư vú mắc bệnh thần kinh ngoại biên độ 1 hay 2 từ trước, tỷ lệ xuất hiện bệnh thần kinh ngoại biên độ 3 sau khi dùng thuốc là 14%.

Độc tính đối với gan

Ở một số bệnh nhân có men gan bình thường hoặc bất thường trước khi điều trị bằng eribulin, đã có báo cáo tăng nồng độ men gan khi bắt đầu điều trị bằng eribulin. Men gan tăng xảy ra sớm với liệu pháp điều trị bằng eribulin trong chu kỳ 1 – 2 đối với đa số những bệnh nhân này. Độc tính trên gan cũng đã được ghi nhận trong khi đây được cho là hiện tượng thích nghi của gan khi điều trị bằng eribulin và không phải là dấu hiệu độc tính với gan đáng kể ở hầu hết các bệnh nhân.

Quần thể đặc biệt:

Bệnh nhân cao tuổi

Trong số 1559 bệnh nhân ung thư vú được điều trị với liều khuyến cáo của eribulin, 283 bệnh nhân (18,2%) có độ tuổi từ 65 trở lên. Trong số 404 bệnh nhân ung thư mô mềm, 90 bệnh nhân (22,3%) điều trị với eribulin có tuổi từ 65 trở lên. Dữ liệu về độ an toàn của eribulin trên bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) tương tự như của bệnh nhân <65 tuổi ngoại trừ suy nhược mệt mỏi là những triệu chứng có xu hướng gia tăng theo tuổi. Không khuyến cáo điều chỉnh liều ở người cao tuổi.

Bệnh nhân suy gan

Bệnh nhân có ALT hay AST> 3 lần giới hạn trên mức bình thường có tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính độ 4 và giảm bạch cầu trung tính có sốt cao hơn. Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, bệnh nhân có bilirubin > 1,5 lần giới hạn trên mức bình thường cũng có tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính độ 4 và giảm bạch cầu trung tính có sốt cao hơn.

Thông báo cho bác sĩ hoặc dược sỹ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

7.Tương tác thuốc

Eribulin được thải trừ chủ yếu qua mật (lên tới 70%). Chưa rõ protein vận chuyển trong quá trình này. Eribulin không phải là cơ chất của protein kháng ung thư vú (BCRP), anion hữu cơ (OAT1 OAT3, OATP1B1, OATP1B3), protein liên quan đến đa kháng thuốc (MRP2, MRP4) và bơm vận chuyển tống muối mật (BSEP).

Không có tương tác thuốc xảy ra với chất ức chế và cảm ứng CYP3A4. Nồng độ eribulin (AUC và Cmax) không bị ảnh hưởng bởi ketoconazole là một thuốc ức chế CYP3A4 và P glycoprotein (Pgp), và rifampicin là một thuốc cảm ứng CYP3A4.

Tác động của eribulin lên dược động học của các thuốc khác

Dữ liệu in vitro cho thấy eribulin là chất ức chế nhẹ của CYP3A4 - enzym chuyển hóa thuốc quan trọng. Hiện chưa có dữ liệu in vivo. Khuyến cáo nên thận trọng và theo dõi các tác dụng có hại khi sử dụng đồng thời với các chất có cửa sổ điều trị hẹp và được thải trừ chủ yếu bằng chuyển hóa qua trung gian CYP3A4 (ví dụ: alfentanil, cyclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus).

Eribulin không ức chế các enzym CYP như: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 hay 2E1 ở nồng độ liên quan đến nồng độ điều trị trên lâm sàng.

Ở nồng độ điều trị trên lâm sàng, eribulin không ức chế hoạt động qua trung gian chất vận chuyển BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 và OATP1B3.

Tương kỵ

Vì không có nghiên cứu về tính tương hợp, không trộn lẫn sản phẩm này với các sản phẩm thuốc khác ngoại trừ những chế phẩm được đề cập trong mục Những lưu ý đặc biệt khi sử dụng.

8. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc

Huyết học

Suy tủy phụ thuộc liều và biểu hiện chính là giảm bạch cầu trung tính (xem mục Tác dụng không mong muốn). Theo dõi công thức máu toàn phần nên tiến hành trên tất cả bệnh nhân trước mỗi liều eribulin. Chỉ nên khởi đầu điều trị bằng eribulin ở những bệnh nhân có giá trị ANC > 1,5 x 109/l và tiểu cầu > 100 x 109/l.

Giảm bạch cầu trung tính có sốt xảy ra ở < 5% bệnh nhân điều trị bằng eribulin. Những bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính có sốt, giảm bạch cầu trung tính nặng hay giảm tiểu cầu cần được điều trị theo khuyến cáo ở mục Liều dùng và cách dùng.

Bệnh nhân có alanine aminotransferase (ALT) hay aspartate aminotransferase (AST)>3 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (UNL) có tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính độ 4 và giảm bạch cầu trung tính có sốt cao hơn. Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, bệnh nhân có bilirubin > 1,5 x ULN cũng có tỷ lệ giảm bạch cầu trung tinh độ 4 và giảm bạch cầu trung tính có sốt cao hơn.

Đã có báo cáo các trường hợp tử vong do giảm bạch cầu trung tính có sốt, nhiễm trùng hệ thống do giảm bạch cầu trung tính, nhiễm trùng hệ thống và sốc nhiễm trùng.

Giảm bạch cầu trung tính nặng có thể được kiểm soát bằng cách dùng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) hoặc các thuốc tương đương theo chỉ định của bác sĩ phù hợp với các hướng dẫn liên quan.

Bệnh thần kinh ngoại biên

Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ những dấu hiệu bệnh thần kinh ngoại biên về vận động cảm giác. Tạm ngừng dùng thuốc hoặc giảm liều khi thấy độc tính thần kinh ngoại biên tiến triển nghiêm trọng (xem mục Liều dùng và cách dùng).

Trong các nghiên cứu lâm sàng, những bệnh nhân có sẵn bệnh lý thần kinh nặng hơn độ 2 đã được loại trừ. Tuy nhiên, những bệnh nhân có sẵn bệnh lý thần kinh độ 1 hay độ 2 gần như không có khả năng xuất hiện những triệu chứng mới hay tiến triển xấu đi so với những người không mắc bệnh tham gia vào nghiên cứu.

Kéo dài khoảng QT

Trong 1 nghiên cứu điện tâm đồ nhãn mở không đối chứng trên 26 bệnh nhân, kéo dài khoảng QT được ghi nhận vào ngày thứ 8, không phụ thuộc vào nồng độ eribulin, không có kéo dài khoảng QT được ghi nhận vào ngày thứ 1. Khuyến cáo theo dõi điện tâm đồ khi bắt đầu điều trị ở bệnh nhân suy tim sung huyết, loạn nhịp tim chậm hoặc đang dùng những thuốc được biết là kéo dài khoảng QT như thuốc chống loạn nhịp nhóm la và III và những bệnh nhân có bất thường chất điện giải. Nên điều trị hạ kali huyết, hạ calci huyết hay hạ magnesi huyết trước khi bắt đầu dùng HALAVEN® và nên theo dõi định kỳ những chất điện giải này trong suốt quá trình điều trị.

Nên tránh dùng eribulin cho những bệnh nhân có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh.

Tá dược

Thuốc có chứa một lượng nhỏ ethanol (cồn), dưới 100 mg/liều.

9. Sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai và cho con bú 

Phụ nữ có thai

Không có dữ liệu về việc sử dụng eribulin ở phụ nữ có thai. Eribulin gây độc cho phôi thai, bào thai và gây quái thai ở chuột cống. Không nên sử dụng HALAVEN® trong thời kỳ mang thai trừ khi thật sự cần thiết và sau khi cân nhắc kỹ sự cần thiết cho người mẹ và nguy cơ xảy ra với bào thai.

Phụ nữ đang trong độ tuổi sinh con cần tránh mang thai khi bản thân hay bạn tình đang sử dụng HALAVEN® và cần dùng biện pháp tránh thai hiệu quả trong và sau khi điều trị 3 tháng.

Phụ nữ cho con bú

Chưa rõ liệu eribulin các chất chuyển hóa có được bài tiết qua sữa mẹ ở người hoặc động vật hay không. Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ sơ sinh hay trẻ nhỏ, do đó không dùng HALAVEN trong thời gian cho con bú (xem mục Chống chỉ định).

Khả năng sinh sản

Đã quan sát thấy độc tính trên chuột cống và chó. Bệnh nhân nam cần được tư vấn về việc lưu trữ tinh trùng trước khi điều trị vì khả năng sinh sản có thể không hồi phục do điều trị bằng HALAVEN®.

10. Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

HALAVEN® có thể gây ra phản ứng có hại như mệt mỏi, chóng mặt dẫn đến ảnh hưởng nhẹ hay trung bình lên khả năng lái xe hay vận hành máy móc. Cần khuyên bệnh nhân không lái xe hay vận hành máy móc nếu thấy mệt hay chóng mặt.

11. Bảo quản

Nếu không sử dụng ngay lập tức, dung dịch HALAVEN® (chưa được pha loãng) trong ống tiêm nên được bảo quản không quá 4 giờ ở 25°C và ánh sáng tự nhiên, hoặc không quá 24 giờ ở 2-8°C.

Dung dịch đã được pha loãng của HALAVEN® (0,018 mg/ml đến 0,18 mg/ml eribulin trong natri clorid 9 mg/ml (0,9%)) không được lưu trữ quá 24 giờ ở 2°C - 8°C, trừ khi việc pha loãng được thực hiện trong điều kiện vô trùng có kiểm soát và đã được thẩm định.

Không để thuốc tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.

Không dùng thuốc Halaven® quá hạn ghi trên bao bì.

12. Mua thuốc Halaven® ở đâu? 

Hiện nay, Halaven® là thuốc kê đơn, vì vậy bạn cần nói rõ các triệu chứng của bệnh nhân để được nhân viên y tế tư vấn và hỗ trợ. Thuốc có bán tại các bệnh viện hoặc các nhà thuốc lớn. 

Mọi người nên tìm hiểu thông tin nhà thuốc thật kỹ để tránh mua phải hàng giả, hàng kém chất lượng, ảnh hưởng đến quá trình điều trị.

Nếu mọi người ở khu vực Hà Nội có thể mua thuốc có sẵn ở nhà thuốc Thanh Xuân 1 - địa chỉ tại Số 1 Nguyễn Chính, phường Tân Mai, quận Hoàng Mai, Hà Nội. Ngoài ra, mọi người cũng có thể gọi điện hoặc nhắn tin qua số hotline của nhà thuốc là: 0325095168 hoặc nhắn trên website nhà thuốc để được nhân viên tư vấn và chăm sóc tận tình. 

13.Giá bán

Giá bán thuốc Halaven® trên thị trường hiện nay dao động trong khoảng      đ/hộp. Tuy nhiên giá thuốc có thể thay đổi phụ thuộc vào địa điểm mua hàng cũng như tùy từng thời điểm.

“Những thông tin trên chỉ mang tính chất tham khảo, mọi người nên đến thăm khám và hỏi ý kiến bác sĩ, dược sĩ có kiến thức chuyên môn để sử dụng an toàn và hiệu quả.”