Stivarga 40mg thuốc điều trị ung thư đại trực tràng

1. Thuốc Stivarga 40mg là thuốc gì?

Thuốc Stivarga là sản phẩm của Công ty Bayer Pharma AG, thành phần chính chứa Regorafenib, là thuốc dùng để điều trị cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn trước đó đã được điều trị bằng, hoặc không được coi là ứng cử viên để sử dụng phác đồ hóa trị có dẫn xuất fluoropyrimidin, liệu pháp kháng VEGF, và một liệu pháp kháng EGFR nếu bệnh nhân có tuýp KRAS hoang dã.

2. Thành phần thuốc Stivarga 40mg

Hoạt chất:

Mỗi viên nén bao phim chứa 40mg regorafenib.

Các tá dược:

Lõi viên không bao: Cellulose vi tinh thể, Croscarmellose natri, Magnesi stearat, Povidon, Silica colloidal khan.

Màng bao phim: Oxyd sắt đỏ, Oxyd sắt vàng, Lecithin (xuất nguồn từ đậu nành), Macrogol, cồn Polyvinyl thủy phân một phần, bột Talc, Titan dioxyd.

3. Dạng bào chế

Viên nén bao phim.

4. Chỉ định

Stivarga được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng (colorectal cancer - CRC) di căn trước đó đã được điều trị bằng, hoặc không được coi là ứng cử viên để sử dụng phác đồ hóa trị có dẫn xuất fluoropyrimidin, liệu pháp kháng VEGF, và một liệu pháp kháng EGFR nếu bệnh nhân có tuýp KRAS hoang dã.

5. Liều dùng

Liều khuyến cáo là 160mg regorafenib (4 viên Stivarga, mỗi viên chứa 40 mg regorafenib), uống một lần mỗi ngày trong 3 tuần điều trị, sau đó nghỉ điều trị 1 tuần để tạo thành một chu kỳ 4 tuần.

Stivarga nên được uống cùng thời điểm mỗi ngày. Các viên thuốc phải được nuốt nguyên viên với nước sau một bữa ăn nhẹ. Nêu quên một liều Stivarga, sau đó nên uống lại trong cùng một ngày ngay sau khi bệnh nhân nhớ ra. Bệnh nhân không nên dùng hai liêu trong cùng một ngày để bù đắp cho liều đã quên.

Nên tiếp tục điều trị khi vẫn thay có lợi ích hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không thể chấp nhận được.

Bệnh nhân có tình trạng toàn thân (PS) bằng 2 hoặc cao hơn được loại ra khỏi nghiên cứu lâm sàng. Có rất ít dữ liệu trên bệnh nhân có chỉ số PS ≥ 2.

Hiệu chỉnh liều

Có thể cần ngừng và/ hoặc giảm liều dựa trên an toàn và khả năng dung nạp của từng cá thể. Hiệu chỉnh liều được áp dụng theo từng bậc 40mg (một viên). Liều khuyến cáo hàng ngày thấp nhất là 80mg. Liều dùng hàng ngày tối đa là 160mg.

Để khuyến cáo hiệu chỉnh liều và các biện pháp áp dụng trong trường hợp có phản ứng da lòng bàn tay- chân (Hand Foot Skin Reaction- HFSR /- Hội chứng tay- chân / hội chứng loạn cảm đỏ lòng bàn tay- bàn chân), xem thông tin dưới đây.

Hiệu chỉnh liều và các biện pháp được khuyến nghị đối với hội chứng tay- chân (HFSR).

Mức độ độc tính trên da	Xuất hiện	Hiệu chỉnh liều và các biện pháp được khuyến nghị
Mức độ 1	Xuất hiện bất kỳ lần nào.	Duy trì liều dùng và áp dụng ngay các biện pháp hỗ trợ để làm giảm triệu chứng.
Mức độ 2	Xuất hiện lần đầu	Liều giảm 40mg (một viên) và áp dụng ngay các biện pháp hỗ trợ. Nếu không cải thiện mặc dù đã giảm liều, tạm ngừng điều trị tối thiểu là 7 ngày, cho đến khi độc tính được giải quyết về mức 0-1. Việc tăng một mức liều là được phép theo quyết định của bác sĩ điều trị.
	Không cải thiện trong vòng 7 ngày hoặc xuất hiện lần 2	Tạm ngừng điều trị cho đến khi độc tính được giải quyết về mức 0-1. Khi trở lại điều trị, giảm liều 40mg (một viên). Việc tăng một mức liều là được phép theo quyết định của bác sĩ điều trị.
	Xuất hiện lần thứ 3	Tạm ngừng điều trị cho đến khi độc tính được giải quyết về mức 0-1. Khi trở lại điều trị, giảm liều 40 mg (một viên). Việc tăng một mức liều là được phép theo quyết định của bác sĩ điều trị.
	Xuất hiện lần thứ 4	Dừng điều trị.
Mức độ 3	Xuất hiện lần đầu	Áp dụng ngay các biện pháp hỗ trợ. Tạm ngừng điều trị ít nhất 7 ngày cho đến khi độc tính được giải quyết về mức 0-1. Khi điều trị lại, giảm liều 40mg (1 viên). Việc tăng một mức liều là được phép theo quyết định của bác sĩ điều trị.
	Xuất hiện lần thứ 2	Áp dụng ngay các biện pháp hỗ trợ. Tạm ngừng điều trị ít nhất 7 ngày cho đến khi độc tính được giải quyết về mức 0-1. Khi điều trị lại, giảm liều 40mg (1 viên).
	Xuất hiện lần thứ 3	Ngừng điều trị.

Các cách hiệu chỉnh liều và các biện pháp cần áp dụng được khuyến nghị trong trường hợp các xét nghiệm chức năng gan xấu đi có liên quan đến trị liệu bằng Stivarga, xem bảng dưới đây:

Các biện pháp và cách hiệu chỉnh liều được khuyến cáo trong trường hợp có bất thường về các xét nghiệm chức năng gan liên quan đến thuốc.

Tăng ALT và/ hoặc AST	Xuất hiện	Các biện pháp và cách hiệu chỉnh liều được khuyến nghị
≤ 5 lần giới hạn trên bình thường (ULN) (tối đa mức độ 2).	Lần xuất hiện bất kỳ	Tiếp tục điều trị Stivarga. Giám sát chức năng gan hàng tuần cho đến khi các enzym transaminase trở về mức < 3 lần ULN (Mức độ 1) hoặc trở về mức trước điều trị.
> 5 lần ULN đến ≤ 20 lần ULN (Mức độ 3).	Lần xuất hiện đầu tiên	Tạm ngừng điều trị Stivarga. Giám sát chức năng gan hàng tuần cho đến khi các enzym transaminase trở về mức < 3 lần ULN hoặc trở về mức trước điều trị. Bắt đầu dùng lại: Nếu lợi ích lớn hơn nguy cơ độc tính trên gan, khởi đầu lại điều trị với Stivarga , giảm liều đi 40mg (1 viên) và giám sát chức năng gan hàng tuần trong ít nhất 4 tuần.
> 5 lần ULN đến ≤ 20 lần ULN (Mức độ 3).	Tái xuất hiện	Ngừng hẳn việc điều trị bằng Stivarga.
> 20 lần ULN (Mức độ 4).	Lần xuất hiện bất kỳ	Ngừng hẳn việc điều trị bằng Stivarga.
> 3 lần ULN (Mức 2 hoặc cao hơn) kèm theo bilirubin > 2 lần ULN.	Lần xuất hiện bất kỳ	Ngừng hẳn việc điều trị bằng Stivarga. Giám sát chức năng gan hàng tuần cho đến khi giải quyết hoặc trở về mức trước điều trị. Ngoại lệ: Các bệnh nhân bị hội chứng Gilbert's có tăng transaminases cần được điều trị như khuyến cáo ở trên đối với riêng dấu hiệu tăng ALT và/ hoặc AST.

Thông tin bổ sung về các đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Các bệnh nhân suy gan

Không quan sát thấy có sự khác biệt lâm sàng quan trọng về sự phơi nhiễm giữa các bệnh nhân có suy gan nhẹ (Child-Pugh A) hoặc bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh B) so với các bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình.

Khuyến cáo giám sát chặt chẽ an toàn trên những bệnh nhân này.

Stivarga không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) vì Stivarga chưa được nghiên cứu trong nhóm dân số này.

Bệnh nhân suy thận

Trong các nghiên cứu lâm sàng, không quan sát thấy có sự khác biệt về tính phơi nhiễm, an toàn hoặc hiệu quả giữa các bệnh nhân suy thận nhẹ và bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Các dữ liệu dược động học còn hạn chế cho thấy không có sự khác biệt trong sự phơi nhiễm ở những bệnh nhân suy thận trung bình. Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Không có dữ liệu lâm sàng cho các bệnh nhân suy thận nặng.

Người già

Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có sự khác nhau đáng kể trong phơi nhiễm. tính an toàn hoặc hiệu quả được quan sát giữa bệnh nhân già (tuổi ≥ 65) và bệnh nhân trẻ. Có rất ít thông tin ở bệnh nhân trên 75 tuổi.

Trẻ em

Không dùng Stivarga ở bệnh nhi trong chỉ định ung thư đại trực tràng.

6. Chống chỉ định

Bệnh nhân quá mẫn với hoạt chất và bất kỳ thành phần tá dược nào trong công thức thuốc.

7. Tác dụng phụ

Tóm tắt thông tin về an toàn

Thông tin về an toàn tổng thể của Stivarga được dựa trên dữ liệu từ hơn 1.200 bệnh nhân được điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm dữ liệu pha III có đối chứng placebo trên 500 bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng di căn (CRC). Phản ứng có hại của thuốc thường gặp nhất (≥ 30%) ở bệnh nhân dùng Stivarga là suy nhược/ mệt mỏi, phản ứng da chân- tay, tiêu chảy, giảm sự thèm ăn và giảm lượng thức ăn, tăng huyết áp, mất giọng và nhiễm trùng.

Các phản ứng có hại của thuốc nghiêm trọng nhất ở những bệnh nhân dùng Stivarga là tổn thương gan nặng, xuất huyết và thủng đường tiêu hóa.

Bảng các phản ứng có hại

Các phản ứng có hại được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng trên các bệnh nhân điều trị bằng Stivarga được thể hiện trong bảng dưới đây. Thuật ngữ MedDRA thích hợp nhất được sử dụng để mô tả một phản ứng nhất định và các từ đồng nghĩa của nó và bệnh lý liên quan.

Phản ứng có hại của thuốc được phân nhóm theo tần suất. Các nhóm tần suất được xác định bởi các quy ước sau đây: Rất thường gặp: ≥ 1/10; Thường gặp: ≥ 1/100 đến <1/10; Ít gặp: ≥ 1/1.000 đến <1/100; Hiếm gặp: 1/10.000 đến <1/1.000.

Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng.

Các phản ứng có hại được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân điều trị với Stivarga

Các hệ cơ quan (MedDRA)	Rất thường gặp	Thường gặp	Ít gặp	Hiếm gặp
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng.	Nhiễm trùng.
Bướu lành, ác tính và không đặc hiệu (bao gồm nang và polyp).				U gai sừng/ Ung thư biểu mô tế bào vảy của da.
Các rối loạn máu và hệ bạch huyết.	Giảm tiểu cầu. Thiếu máu.	Giảm bạch cầu.
Các rối loạn hệ nội tiết.		Suy giáp.
Các rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa.	Giảm thèm ăn và lượng thức ăn.	Hạ kali máu. Hạ phosphat máu. Hạ calci máu. Hạ natri máu. Hạ magnesi máu. Tăng acid uric máu.
Các rối loạn hệ thần kinh.	Đau đầu.	Run.		Hội chứng bệnh lý não trắng hồi phục (RPLS).
Các rối loạn ở tim.			Nhồi máu cơ tim. Thiếu máu cục bộ cơ tim.
Các rối loạn ở mạch.	*Xuất huyết. Tăng huyết áp.**		Tăng huyết áp kịch phát.
Các rối loạn hô hấp, ở lồng ngực và trung thất.	Mất giọng.
Các rối loạn hệ tiêu hóa.	Tiêu chảy. Viêm miệng. Nôn. Buồn nôn.	Rối loạn vị giác. Khô miệng. Hồi lưu dạ dày - thực quản. Viêm dạ dày ruột.	*Thủng đường tiêu hóa. Rò đường tiêu hóa.**
Các rối loạn gan mật.	Tăng bilirubin máu.	Tăng transaminase.	*Tổn thương gan nặng #.**
Các rối loạn da và mô dưới da.	Phản ứng da chân- tay . Ban đỏ. Rụng tóc.**	Khô da. Ban tróc da.	Rối loạn móng. Hồng ban đa dạng.	Hội chứng Stevens- Johnson. Hoại tử thượng bì nhiễm độc.
Các rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết.		Cứng cơ xương.
Các rối loạn thận và tiết niệu.		Protein niệu.
Các rối loạn toàn thân và tại nơi dùng thuốc.	Suy nhược/ mệt mỏi. Đau. Sốt. Viêm niêm mạc.
Các xét nghiệm	Giảm cân.	Tăng amylase. Tăng lipase. INR bất thường.

Một số ca tử vong đã được báo cáo.

** Hội chứng palmar-plantar erythrodysesthesia trong thuật ngữ MedDRA.

# Theo tiêu chuẩn tổn thương gan do thuốc (drug-induced liver injury -DILI) của nhóm chuyên gia DILI quốc tế.

Mô tả một số phản ứng có hại

Xuất huyết

Trong hai thử nghiệm pha III có đối chứng placebo, tỷ lệ chung của biến cố xuất huyết/ chảy máu là 19,3% ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga. Hầu hết các trường hợp có biến cố chảy máu ở bệnh nhân điều trị bằng Stivarga có mức độ từ nhẹ đến trung bình (mức độ 1 và 2: 16,9%), đáng chú ý nhất là chảy máu cam (7,6%). Biến cố gây tử vong trên các bệnh nhân được điều trị bằng Stivarga ít gặp (0.6%), và xảy ra ở đường hô hấp, tiêu hóa và sinh dục.

Nhiễm trùng

Trong hai thử nghiệm pha III có đối chứng placebo, bệnh nhân điều trị với Stivarga bị nhiễm trùng nhiều hơn so với bệnh nhân dùng giả dược (tất cả các mức độ: 31,0% so với 14,4%). Hầu hết các nhiễm trùng ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga có mức độ từ nhẹ đến trung bình (mức độ l và 2: 22,9%), và bao gồm nhiễm trùng đường tiểu (6.8%) cũng như nhiễm nấm ở niêm mạc và nhiễm nấm toàn thân (2,4%). Không có sự khác biệt về các hậu quả gây tử vong liên quan đến nhiễm trùng giữa các nhóm điều trị (0,6% ở nhóm Stivarga so với 0.6%, ở nhóm placebo).

Phản ứng da lòng bàn tay - chân

Trong thử nghiệm pha III có đối chứng placebo trên bệnh nhân CRC di căn, tần suất chung của phản ứng da lòng bàn tay-chân là 45,2% ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga so với 7,1% ở những bệnh nhân dùng placebo. Hầu hết các trường hợp phản ứng da tay - chân ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga xuất hiện trong chu kỳ điều trị đầu tiên và có mức độ từ nhẹ đến trung bình (mức độ 1 và 2: 28,6%, CRC). Tỷ lệ phản ứng da lòng bàn tay-chân mức độ 3 là 16,6% (CRC).

Tăng huyết áp

Trong thử nghiệm pha III có đối chứng placebo trên bệnh nhân CRC di căn, tỷ lệ chung của tăng huyết áp là 30,4% ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga so với 7,9% ở những bệnh nhân dùng placebo. Hầu hết các trường hợp tăng huyết áp ở bệnh nhân được điều trị với Stivarga xuất hiện trong chu kỳ điều trị đầu tiên và có mức độ từ nhẹ đến trung bình (mức độ 1 và 2: 22,8%). Tỷ lệ tăng huyết áp mức độ 3 là 7,6% (CRC).

Các bất thường về xét nghiệm

Những bất thường về xét nghiệm cần điều trị khẩn cấp được quan sát thấy trong các thử nghiệm pha III có đối chứng placebo được trình bày trong bảng dưới đây:

Những bất thường về xét nghiệm cần điều trị khẩn cấp được báo cáo trong thử nghiệm pha III có đối chứng plabeco trên bệnh nhân CRC di căn

Các thông số xét nghiệm, (% mẫu được xét nghiệm)

Stivarga phối hợp với BSC

(N=500)

Placebo phối hợp với BSC

(N=253)

Tất cả các mức độ

Mức độ 3*

Mức độ 4*

Tất cả các mức độ

Mức độ 3*

Mức độ 4*

Các rối loạn máu và hệ bạch huyết

Giảm hemoglobin

Giảm tiểu cầu

Giảm bạch cầu trung tính

Giảm bạch cầu lympho

78,5

40,5

2,8

54,1

4,7

2,4

0,6

9,3

0,6

0,4

66,3

16,8

34,4

2,8

0,4

3,2

Các rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Giảm calcium

Giảm kali

Giảm phosphat

59,3

25,7

57,4

1,0

4,3

30,5

0,2

0,6

18,3

8,3

11,1

1,2

0,4

3,6

Các rối loạn gan mật

Tăng bilirubin

Tăng AST

Tăng ALT

44,6

65,0

45,2

9,6

5,3

4,9

2,6

0,6

17,1

45,6

29.8

5,2

4,4

2,8

3,2

0,4

0,8

Các rối loạn thận và tiết niệu

Protein niệu

59,7

0,4

34,1

0,4

Các xét nghiệm thăm dò

Tăng INR**

Tăng lipase

Tăng amylase

23,7

46,0

25,5

4,2

9,4

2,2

2,0

0,4

16,6

18,7

16,7

1,6

2,8

2,0

1,6

0,4

*Tiêu chí thuật ngữ chung về biến số có hại (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE), phiên bản 3.0.

**International normalized ratio.

- Không có mức độ 4 được ghi trong Common Terminology Criteria for Adverse Events -CTCAE), phiên bản 3.0.

Thông báo cho bác sĩ các tác dụng không mong muốn bạn gặp phải khi sử dụng thuốc.

8. Tương tác thuốc

Chất ức chế / cảm ứng CYP3A4

Số liệu in vitro chỉ ra rằng regorafenib được chuyển hóa bởi cytochrome CYP3A4 và uridine diphosphate glucuronosyltransferase UGT1A9.

Dùng ketoconazole (400mg trong 18 ngày) một chất ức chế CYP3A4 mạnh, với một liều duy nhất regorafenib (160 mg vào ngày 5) dẫn đến sự gia tăng phơi nhiễm regorafenib trung bình (AUC) khoảng 33%, và giảm sự phơi nhiễm của các chất chuyển hóa có hoạt tính, M-2 (N-oxit) và M-5 (N-oxide và N-desmethyl) trung bình khoảng 90%. Cần tránh sử dụng đồng thời thuốc ức chế mạnh hoạt tính CYP3A4 (ví dụ như clarithromycin, nước ép bưởi, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, telithromycin và voriconazole) vì ảnh hưởng của chúng trên sự phơi nhiễm với trạng thái ổn định của regorafenib và các chất chuyển hóa của nó (M-2 và M-5) chưa được nghiên cứu.

Dùng rifampin (600mg trong 9 ngày), một chất cảm ứng CYP3A4 mạnh, với một liều duy nhất regorafenib (160 mg vào ngày 7) dẫn đến làm giảm AUC của regorafenib trung bình khoảng 50%, tăng 3 đến 4 lần phơi nhiễm trung bình của chất chuyển hóa có hoạt tính M-5, và không thay đổi phơi nhiễm của chất chuyển hóa có hoạt tính M-2. Các chất cảm ứng mạnh hoạt tính CYP3A4 khác (ví dụ như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) cũng có thể làm tăng chuyển hóa regorafenib. Do sự giảm nồng độ trong huyết tương của regorafenib có thể dẫn đến giảm hiệu quả, cần tránh sử dụng các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4, hoặc nên xem xét lựa chọn một thuốc thay thế khi dùng đồng thời, không có hoặc rất ít có khả năng cảm ứng CYP3A4.

Cơ chất UGT1A1 và UGT1A9

Số liệu in vitro cho thấy regorafenib cũng như các chất chuyển hóa hoạt động của nó M-2 ức chế glucuronid hóa trung gian bởi uridine transferases glucuronosyl diphosphate UGT1A1 và UGT1A9, trong khi M-5 chỉ ức chế UGT1A1 ở nồng độ đạt được trong cơ thể ở trạng thái ổn định.

Dùng regorafenib với một khoảng nghỉ dài 5 ngày trước khi dùng irinotecan làm tăng khoảng 44% AUC trung bình của SN-38, một cơ chất của UGT1A1 và là một chất chuyển hóa có hoạt tính của irinotecan. Cũng quan sát thấy có sự gia tăng phơi nhiễm trung bình AUC với irinotecan khoảng 28%. Điều này cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời regorafenib có thể làm tăng phơi nhiễm hệ thống với các cơ chất của UGT1A1 và UGT1A9.

Cơ chất BCRP (Breast cancer resistance protein: Protein kháng ung thư vú) và P-glycoprotein

Dữ liệu in vitro cho thấy rằng regorafenib là một chất ức chế -BCRP và P-glycoprotein. Điều trị đồng thời regorafenib có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của cơ chất của BCRP, như methotrexate,hoặc các cơ chất của P-glycoprotein, như digoxin.

Cơ chất chọn lọc của các phân nhóm CYP

Dữ liệu in vitro cho thấy rằng regorafenib là một chất ức chế cạnh tranh của các cytochrome CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 ở nồng độ đạt được in vivo ở trạng thái ổn định (nồng độ đinh trong huyết tương là 8,1 micromolar). Tiềm năng ức chế in vitro đối với CYP3A4 và CYP2C19 ít rõ ràng hơn.

Một nghiên cứu lâm sàng thăm dò cơ chất đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của 14 ngày dùng regorafenib với liều 160mg trên dược động học các cơ chất của CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (S-warfarin), CYP2C19 (omeprazole) và CYP3A4 (midazolam). Dữ liệu dược động học cho thấy rằng regorafenib có thể được dùng đồng thời với các chất nền CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, và CYP2C19 mà không có tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng.

Kháng sinh

Phân tích nồng độ - thời gian cho thấy regorafenib và các chất chuyển hóa của nó có thể trải qua tuần hoàn gan-ruột. Việc sử dụng đồng thời với kháng sinh mà có ảnh hưởng đến thần kinh thực vật đường tiêu hóa có thể gây cản trở cho tuần hoàn gan-ruột của regorafenib và có thể dẫn đến giảm sự phơi nhiễm của regorafenib. Ý nghĩa lâm sàng của những tương tác tiềm tàng này là không rõ, nhưng có thể làm giảm hiệu quả của regorafenib.

Các thuốc gắn acid mật

Regorafenib, M-2 và M-5 có khả năng trải qua tuần hoàn ruột-gan (xem phần 5.2). Các thuốc gắn acid mật như cholestyramin và cholesterol có thể tương tác với regorafenib bằng cách hình thành phức hợp không hòa tan có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu (hoặc tái hấp thu), vì vậy dẫn đến khả năng giảm sự phơi nhiễm. Ý nghĩa lâm sàng của những tương tác tiềm tàng này là không rõ, nhưng có thế dẫn đến giảm hiệu quả của regorafenib.

9. Thận trọng khi sử dụng

Các tác dụng trên gan

Những bất thường về xét nghiệm chức năng gan (alanine aminotransferase -ALT, aspartate aminotransferase -AST và bilirubin) thường được quan sát ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga. Những bất thường nghiêm trọng về các xét nghiệm chức năng gan (mức độ 3 đến 4) và rối loạn chức năng gan với các biểu hiện lâm sàng (bao gồm cả tử vong) đã được báo cáo trên một tỷ lệ nhỏ các bệnh nhân.

Khuyến cáo thực hiện xét nghiệm chức năng gan (ALT, AST và bilirubin) trước khi bắt đầu điều trị Stivarga và giám sát chặt chẽ (ít nhất 2 tuần/ lần) trong vòng 2 tháng đầu điều trị. Sau đó, nên tiếp tục giám sát định kỳ ít nhất là hàng tháng và khi có chỉ định lâm sàng.

Regorafenib là một chất ức chế men uridine diphosphate glucuronosyl transferase UGT1A1. Tăng bilirubin gián tiếp (không liên hợp) nhẹ có thể xảy ra ở các bệnh nhân bị hội chứng Gilbert.

Đối với những bệnh nhân có xét nghiệm chức năng gan xấu đi có thể do điều trị bằng Stivarga (ví dụ khi không có nguyên nhân nào khác rõ ràng, như tắc mật sau gan hoặc tiến triển của bệnh), cần tuân thủ việc điều chỉnh liều và những lời khuyên về giám sát trong Bảng “Các biện pháp và cách hiệu chỉnh liều được khuyến cáo trong trường hợp có bất thường về các xét nghiệm chức năng gan liên quan đến thuốc”.

Cần giám sát chặt chẽ về an toàn chung trên các bệnh nhân có suy gan nhẹ hoặc trung bình. Stivarga không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) vì Stivarga chưa được nghiên cứu trong nhóm dân số này và sự phơi nhiễm có thể bị tăng lên ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân có khối u đột biến KRAS

Ở những bệnh nhân có khối u đột biến KRAS, thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) được ghi nhận có cải thiện đáng kể và hiệu quả trên sống còn toàn bộ (OS) đã được ghi nhận là thấp hơn về mặt số lượng. Do độc tính liên quan đến điều trị là đáng kể, các bác sĩ nên đánh giá một cách cẩn thận lợi ích và rủi ro khi kê toa regorafenib ở bệnh nhân có khối u đột biến KRAS.

Xuất huyết

Stivarga có liên quan đến tăng tần suất các biến cố chảy máu, đôi khi gây tử vong. Cần giám sát số lượng các tế bào máu và các thông số đông máu trên những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ chảy máu, và trên những bệnh nhân điều trị với các chất chống đông (như warfarin) hoặc dùng các sản phẩm điều trị đồng thời khác làm tăng nguy cơ chảy máu. Trong các trường hợp chảy máu cần can thiệp y tế khẩn cấp, nên cân nhắc ngừng hẳn Stivarga.

Thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim

Stivarga có liên quan với sự gia tăng tần suất mắc mới bệnh tim thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim. Bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định hoặc cơn đau thắt ngực mới khởi phát (trong vòng 3 tháng bắt đầu điều trị Stivarga), nhồi máu cơ tim gần đây (trong vòng 6 tháng bắt đầu điều trị Stivarga) và bệnh nhân có phân độ suy tim NYHA II hoặc cao hơn bị loại khỏi nghiên cứu lâm sàng.

Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của bệnh tim thiếu máu cục bộ. Ở những bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ và/ hoặc nhồi máu cơ tim tiến triển được khuyến cáo sử dụng ngắt quãng Stivarga cho đến khi bệnh được giải quyết. Quyết định tái điều trị Stivarga phải dựa trên xem xét cẩn thận những lợi ích và rủi ro tiềm tàng của từng bệnh nhân. Nên chấm dứt điều trị Stivarga nếu không có hướng giải quyết.

Hội chứng bệnh lý chất trắng não có hồi phục (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome)

Hội chứng bệnh lý chất trắng não có hồi phục (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome - RPLS) đã được báo cáo có liên quan với việc điều trị Stivarga. Các dấu hiệu và triệu chứng của RPLS bao gồm co giật, đau đầu, tình trạng rối loạn tâm thần, rối loạn thị giác hoặc mù vỏ não, có hoặc không có kèm theo tăng huyết áp. Chẩn đoán xác định RPLS cần chụp ảnh não. Ở những bệnh nhân xuất hiện RPLS, ngừng sử dụng Stivarga, cùng với kiểm soát tăng huyết áp và điều trị hỗ trợ các triệu chứng khác. Chưa rõ tính an toàn của việc bắt đầu sử dụng lại liệu pháp Stivarga ở những bệnh nhân trước đó trải qua RPLS.

Thủng và rò đường tiêu hóa

Thủng và rò đường tiêu hóa đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với Stivarga. Những sự cố này cũng được biết là các biến chứng thường gặp liên quan đến bệnh ở những bệnh nhân có khối u ác tính trong ổ bụng. Cần ngừng Stivarga ở những bệnh nhân bị thủng hoặc có lỗ rò đường tiêu hóa. Chưa biết về tính an toàn của việc bắt đầu sử dụng lại Stivarga sau khi bị thủng hoặc rò đường tiêu hóa.

Tăng huyết áp động mạch

Stivarga có liên quan với tăng tần suất mắc tăng huyết áp động mạch. Cần kiểm soát huyết áp trước khi bắt đầu điều trị với Stivarga. Khuyến cáo theo dõi huyết áp và điều trị tăng huyết áp theo hướng dẫn điều trị chuẩn. Trong trường hợp tăng huyết áp nặng hay kéo dài cho dù đã điều trị đầy đủ, nên tạm ngừng Stivarga và/ hoặc giảm liều theo quyết định của bác sĩ điều trị. Trong trường hợp của tăng huyết áp kịch phát, nên ngừng sử dụng Stivarga.

Các biến chứng trên việc làm lành vết thương

Không có nghiên cứu chính thức được thực hiện về tác dụng của Stivarga trên việc làm lành vết thương. Tuy nhiên, do các sản phẩm điều trị có đặc tính chống tạo mạch có thể ức chế hoặc ảnh hưởng đến sự làm lành vết thương, khuyến cáo tạm thời ngừng Stivarga vì lý do thận trọng ở những bệnh nhân phải có phẫu thuật lớn. Kinh nghiệm lâm sàng về thời gian bắt đầu lại điều trị sau can thiệp phẫu thuật lớn còn hạn chế. Vì vậy, quyết định tiếp tục điều trị Stivarga sau một can thiệp phẫu thuật lớn cần phải dựa trên đánh giá lâm sàng về tình trạng lành của vết thương.

Độc tính trên da

Phản ứng da lòng bàn tay - bàn chân (HFSR/ palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome) và phát ban là các phản ứng có hại trên da thường gặp nhất của Stivarga. Các biện pháp phòng ngừa HFSR bao gồm điều trị các vết chai và sử dụng đệm giày và găng tay để ngăn chặn áp lực ấn mạnh lên gan bàn chân và lòng bàn tay. Điều trị HFSR có thể bao gồm việc sử dụng các loại kem có tác dụng tiêu sừng (ví dụ như kem có urê, salicylic acid, hoặc alpha hydroxyl acid- được bôi một cách vừa đủ chỉ trên các khu vực bị ảnh hưởng) và các loại kem dưỡng ẩm (được bôi rộng) để làm giảm triệu chứng. Giảm liều và/ hoặc ngừng tạm thời Stivarga, hoặc trong các trường hợp nặng hay kéo dài, cần cân nhắc ngừng lâu dài Stivarga.

Các bất thường về xét nghiệm sinh hóa và chuyển hóa

Stivarga có liên quan đến tăng tần suất có bất thường về điện giải (bao gồm hạ phosphate máu, hạ calci máu, hạ natri máu và hạ kali máu) và các bất thường về chuyển hóa (bao gồm cả tăng hoóc môn kích thích tuyến giáp, lipase và amylase). Những bất thường nói chung là từ nhẹ đến trung bình không liên quan đến biểu hiện lâm sàng, và thường không cần tạm ngừng thuốc hoặc giảm liều. Khuyến cáo cần giám sát các thông số sinh hóa và chuyển hóa trong quá trình điều trị Stivarga và áp dụng các biện pháp điều trị thay thế phù hợp với các hướng dẫn thực hành lâm sàng nếu cần. Tạm ngừng hoặc giảm liều hoặc ngưng vĩnh viễn Stivarga cần được xem xét trong trường hợp bất thường đáng kể kéo dài hoặc tái phát.

10. Dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú

Tránh thai

Phụ nữ có khả năng mang thai phải được thông báo rằng regorafenib có thể gây hại cho thai. Phụ nữ khả năng mang thai và nam giới nên đảm bảo sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và kéo đài đến 8 tuần sau khi hoàn tất điều trị.

Phụ nữ có thai

Không có dữ liệu về việc sử dụng của regorafenib ở phụ nữ mang thai.

Dựa trên cơ chế tác dụng, regorafenib bị nghi ngờ gây ra tổn hại cho thai khi dùng trong thời gian mang thai.

Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy có độc tính trên sinh sản.

Không nên sử dụng Stivarga trong thời kỳ mang thai, trừ khi rõ ràng là cần thiết và sau khi xem xét cẩn thận những lợi ích cho mẹ và nguy cơ cho thai nhi.

Cho con bú

Chưa biết liệu regorafenib/ chất chuyển hóa có được bài tiết trong sữa mẹ hay không.

Ở chuột, regorafenib/ chất chuyển hóa được bài tiết qua sữa.

Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ bú mẹ, Regorafenib có thể gây hại cho sự tăng trưởng và phát triển của trẻ em. Phải ngừng cho con bú trong thời gian điều trị với Stivarga.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu về tác dụng của Stivarga trên khả năng sinh sản ở người. Kết quả nghiên cứu trên động vật cho thấy regorafenib có thể làm giảm khả năng sinh sản của động vật đực và cái (xem dữ liệu "Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng’’).

11. Ảnh hưởng của thuốc Stivarga 40mg lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu về những ảnh hưởng của Stivarga trên khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Nếu bệnh nhân có các triệu chứng ảnh hưởng đến khả năng tập trung và phản ứng khi điều trị với Stivarga, họ không được lái xe hay vận hành máy móc cho đến khi các ảnh hưởng giảm bớt.

12. Quá liều

Liều cao nhất của Stivarga được nghiên cứu trên lâm sàng là 220mg mỗi ngày. Phản ứng có hại của thuốc thường gặp nhất ở liều này là các biến cố trên da, mất giọng, tiêu chảy, viêm niêm mạc, khô miệng, chán ăn, tăng huyết áp, và mệt mỏi.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu để điều trị quá liều Stivarga. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên ngừng Stivarga ngay lập tức, với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất được áp dụng bởi một chuyên gia y tế, và bệnh nhân cần được theo dõi cho đến khi ổn định lâm sàng.

13. Bảo quản

Bảo quản thuốc Stivarga 40mg ở nhiệt độ dưới 30 độ C ở nơi khô ráo, tránh ẩm.

Không để thuốc tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.

Không dùng thuốc Stivarga 40mg quá hạn ghi trên bao bì.

14. Mua thuốc Stivarga 40mg ở đâu?

Hiện nay, Stivarga 40mg là thuốc kê đơn, vì vậy bạn cần nói rõ các triệu chứng của bệnh nhân để được nhân viên y tế tư vấn và hỗ trợ. Thuốc có bán tại các bệnh viện hoặc các nhà thuốc lớn.

Mọi người nên tìm hiểu thông tin nhà thuốc thật kỹ để tránh mua phải hàng giả, hàng kém chất lượng, ảnh hưởng đến quá trình điều trị.

Nếu mọi người ở khu vực Hà Nội có thể mua thuốc có sẵn ở nhà thuốc Thanh Xuân 1 - địa chỉ tại Số 1 Nguyễn Chính, phường Tân Mai, quận Hoàng Mai, Hà Nội. Ngoài ra, mọi người cũng có thể gọi điện hoặc nhắn tin qua số hotline của nhà thuốc là: 0325095168 - 0387651168 hoặc nhắn trên website nhà thuốc để được nhân viên tư vấn và chăm sóc tận tình.

15. Giá bán

Giá bán thuốc Stivarga 40mg trên thị trường hiện nay dao động trong khoảng tùy từng địa chỉ mua hàng và giá có thể giao động tùy thời điểm. Mọi người có thể tham khảo giá tại các nhà thuốc khác nhau để mua được thuốc đảm bảo chất lượng và giá thành hợp lý nhất.

“Những thông tin trên chỉ mang tính chất tham khảo, mọi người nên đến thăm khám và hỏi ý kiến bác sĩ có kiến thức chuyên môn để sử dụng an toàn và hiệu quả.”