Prograf 0,5mg - Thuốc chống thải ghép tạng

Thuốc Prograf 0,5mg được chỉ định phòng ngừa sự đào thải cơ quan ghép ở bệnh nhân ghép thận hoặc gan dị sinh.

1. Thuốc Prograf 0,5mg là thuốc gì?

Tacrolimus ức chế sự hoạt hoá tế bào lympho-T mặc dù cơ chế tác động chính xác chưa được biết. Bằng chứng các thí nghiệm cho thấy tacrolimus gắn kết với protein nội bào, FKBP-12. Sau đó tạo thành phức hợp tacrolimus FKBP-12, calcium, calmodulin và calcineurin và hoạt tính enzym phosphatase của calcineurin bị ức chế. Tác động này ngăn chặn sự dephosphoryl hóa và sự di chuyển nhân tố thuộc nhân tế bào T được hoạt hóa (NF-AT); cấu thành nhân thông qua khởi xướng sự sao chép gen cho việc hình thành lymphokin (như là interleukin-2, gamma interferon). Kết quả cuối cùng là ức chế sự hoạt hóa tế bào lympho-T (ức chế miễn dịch).

Tacrolimus kéo dài sự sống còn của ký chủ và mảnh ghép trên mô hình động vật ghép gan, thận, tim, tủy xương, ruột non, tụy, phổi và phế quản, da, giác mạc và chi.

Thuốc Prograf 0,5mg được chỉ định phòng ngừa sự đào thải cơ quan ghép ở bệnh nhân ghép thận hoặc gan dị sinh. Prograf được đề nghị sử dụng đồng thời với corticosteroid. Viêm thận lupus (trong trường hợp hiệu quả điều trị của steroid không đầy đủ hoặc khó sử dụng steroid do các phản ứng bất lợi của chúng).

2. Thành phần thuốc Prograf 0,5mg

Hoạt chất là: Tacrolimus 0,5mg

Mỗi viên nang chứa tương đương 0,5 mg tacrolimus khan.

Thành phần không hoạt tính bao gồm lactose, hydroxypropyl methylcellulose, croscarmellose natri và magnesi stearat.

Phụ liệu: Vỏ nang chứa gelatin, titan dioxid và oxid sắt màu vàng.

3. Dạng bào chế

Viên nang đục, màu vàng nhạt, được in dấu màu đỏ "0,5 mg" và "[f] 607", chứa bột màu trắng.

4. Chỉ định

5. Liều dùng

Tóm tắt liều khởi đầu và nồng độ đáy của thuốc trong máu toàn phần trên bệnh nhân ghép tạng (xem bảng 1).

Bệnh nhân ghép gan

Bệnh nhân được khuyến cáo trị liệu khởi đầu bằng đường uống với viên nang Prograf nếu có thể. Nếu cần thiết trị liệu tiêm tĩnh mạch, nên chuyển đổi từ tiêm tĩnh mạch sang uống ngay khi trị liệu đường uống có thể dung nạp. Điều này xảy ra trong vòng 2-3 ngày. Liều khởi đầu của Prograf nên được chỉ định không sớm hơn 6 giờ sau khi ghép. Ở bệnh nhân truyền tĩnh mạch, liều uống đầu tiên nên cho lúc 8-12 giờ sau khi ngưng truyền tĩnh mạch. Liều uống khởi đầu của viên nang Prograf là 0,10-0,15 mg/kg/ngày được chia thành 2 lần cách nhau 12 giờ mỗi ngày. Uống cùng lúc với nước bưởi chùm có thể làm gia tăng nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần ở bệnh nhân ghép gan (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).

Chuẩn liều nên dựa vào đánh giá lâm sàng sự đào thải hay dung nạp cơ quan ghép. Liều thấp của Prograf có lẽ thích hợp cho điều trị duy trì. Điều trị hỗ trợ với corticosteroid nên sử dụng sớm sau khi ghép cơ quan.

Bệnh nhân ghép thận

Liều uống khởi đầu được khuyến cáo của Prograf là 0,2 mg/kg/ngày, chia thành 2 lần cách nhau 12 giờ. Liều khởi đầu của Prograf nên được dùng trong vòng 24 giờ sau khi ghép, nhưng nên được trì hoãn cho đến khi chức năng thận hồi phục (như được chỉ ra trong ví dụ là nồng độ creatinin trong huyết thanh là £ 4 mg/dl). Bệnh nhân da đen đòi hỏi liều cao hơn để đạt được nồng độ trong máu tương đương.

Bệnh nhân nhi

Bệnh nhân nhi ghép gan không bị rối loạn gan hay thận trước đó có nhu cầu và khả năng uống liều cao hơn người lớn để đạt được nồng độ trong máu tương đương. Vì vậy, ở bệnh nhân nhi được khuyến cáo nên khởi đầu ở liều bắt đầu tiêm tĩnh mạch là 0,03-0,05 mg/kg/ngày và liều bắt đầu đường uống là 0,15-0,20 mg/kg/ngày. Nên điều chỉnh liều. Kinh nghiệm sử dụng ở bệnh nhân nhi ghép thận còn hạn chế.

Bệnh nhân rối loạn chức năng gan và thận

Do có khả năng gây độc tính thận, bệnh nhân suy thận hoặc gan nên nhận liều điều trị ở mức thấp nhất của khoảng liều đề nghị cho phép đường uống hay đường tiêm tĩnh mạch. Đôi lúc đòi hỏi giảm liều thấp hơn khoảng liều đề nghị. Điều trị Prograf thường nên trì hoãn đến 48 giờ hoặc lâu hơn ở bệnh nhân bị tiểu ít sau phẫu thuật.

Chuyển đổi từ một phác đồ thuốc ức chế miễn dịch này sang thuốc khác

Prograf không nên được dùng cùng lúc với cyclosporin. Nên ngừng dùng Prograf hoặc cyclosporin ít nhất 24 giờ trước khi bắt đầu dùng thuốc kia. Khi nồng độ Prograf hoặc cyclosporin tăng cao, nên trì hoãn hơn nữa việc dùng thuốc này thay thế cho thuốc kia (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG và phần TƯƠNG TÁC THUỐC

Khuyến cáo về nồng độ đáy mục tiêu trong máu toàn phần

Liều dùng chủ yếu nên dựa trên đánh giá lâm sàng về thải tạng ghép và khả năng dung nạp trên từng bệnh nhân.

Như là sự hỗ trợ để tối ưu hóa liều dùng, hiện có một số xét nghiệm miễn dịch để xác định nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần bao gồm xét nghiệm miễn dịch enzym vi hạt (MEIA) bán tự động. So sánh nồng độ từ các tài liệu y văn được công bố đối với các giá trị riêng lẻ trong thực hành lâm sàng nên được đánh giá cẩn thận và có kiến thức về các phương pháp xét nghiệm được dùng. Trong thực hành lâm sàng hiện tại, nồng độ máu toàn phần được theo dõi bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch.

Cần theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần trong giai đoạn sau ghép. Khi dùng liều uống, cần lấy máu xét nghiệm nồng độ đáy trong máu khoảng 12 giờ sau khi dùng liều thuốc, ngay trước liều kế tiếp. Tần suất theo dõi nồng độ trong máu nên dựa trên nhu cầu lâm sàng. Vì Prograf là thuốc có độ thanh thải thấp, việc điều chỉnh phác đồ liều dùng có thể mất vài ngày trước khi sự thay đổi nồng độ trong máu là rõ ràng. Nên theo dõi nồng độ đáy trong máu khoảng 2 lần mỗi tuần trong giai đoạn sớm sau ghép và sau đó định kỳ trong thời gian điều trị duy trì. Nồng độ đáy của tacrolimus trong máu cũng cần được theo dõi sau khi điều chỉnh liều, thay đổi về phác đồ ức chế miễn dịch, hoặc sau khi dùng đồng thời với các chất có thể làm thay đổi nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).

Phân tích nghiên cứu lâm sàng cho thấy đa số bệnh nhân có thể được điều trị thành công nếu nồng độ đáy của tacrolimus trong máu được duy trì dưới 20 ng/ml. Cần xem xét tình trạng lâm sàng của bệnh nhân khi diễn giải nồng độ máu toàn phần. Trong thực hành lâm sàng, nồng độ đáy trong máu toàn phần thường trong khoảng từ 5-20 ng/ml ở bệnh nhân được ghép gan và 7- 20 ng/ml ở bệnh nhân được ghép thận ở giai đoạn sớm sau ghép. Sau đó, trong thời gian điều trị duy trì, nồng độ trong máu thường trong khoảng từ 5-20 ng/ml ở người được ghép gan và 5-15 ng/ml ở người được ghép thận (Bảng 1).

Viêm thận lupus:

Thông thường, đối với người lớn, một liều tacrolimus 3 mg được dùng đường uống, 1 lần mỗi ngày sau bữa ăn tối.

Để tránh phát sinh các phản ứng bất lợi ở bệnh nhân bị viêm thận lupus, khuyến cáo nên theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu hàng tháng trong 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị bằng tacrolimus; sau đó cần theo dõi định kỳ nồng độ tacrolimus trong máu khoảng 12 giờ sau khi dùng và nên điều chỉnh liều lượng. Nếu thuốc này không cải thiện các dấu hiệu lâm sàng của viêm thận, như sự bài tiết protein trong nước tiểu hoặc những phát hiện về miễn dịch sau khi điều trị liên tục trong 2 tháng hoặc hơn, nên ngừng việc điều trị bằng thuốc này hoặc bệnh nhân nên được chuyển sang dùng một thuốc khác. Trong trường hợp thuốc này đủ hiệu quả, khuyến cáo nên giảm liều dùng xuống một mức mà hiệu quả thuốc có thể được duy trì.

Hướng dẫn sử dụng và xử trí

Do tác dụng ức chế miễn dịch của tacrolimus, nên tránh hít phải hoặc tiếp xúc trực tiếp niêm mạc hoặc da với bột hoặc cốm trong chế phẩm tacrolimus trong quá trình chuẩn bị. Nếu sự tiếp xúc xảy ra, hãy rửa mắt và vùng da tiếp xúc.

6. Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng Prograf ở những bệnh nhân quá mẫn với tacrolimus hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

7. Tác dụng phụ

Kinh nghiệm từ các nghiên cứu lâm sàng

Ghép thận

Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất (³ 30%) đã quan sát thấy ở những bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng Prograf là: nhiễm trùng, run, tăng huyết áp, chức năng thận bất thường, táo bón, tiêu chảy, nhức đầu, đau bụng, mất ngủ, buồn nôn, giảm magnesi huyết, nhiễm trùng đường tiết niệu, giảm phosphat huyết, phù ngoại biên, suy nhược, đau, tăng lipid huyết, tăng kali huyết và thiếu máu.

Các phản ứng ngoại ý xảy ra ở ³ 15% bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng Prograf kết hợp với azathioprin được trình bày dưới đây:

Ghép thận: phản ứng ngoại ý xảy ra ở ³ 15% bệnh nhân được điều trị với Prograf kết hợp với azathioprine (AZA).

Các phản ứng ngoại ý xảy ra ít thường xuyên ở bệnh nhân ghép gan và ghép thận được mô tả ở phần Các phản ứng ngoại ý được báo cáo ít thường xuyên bên dưới.

Ghép gan

Các phản ứng ngoại ý chủ yếu của Prograf là run, nhức đầu, tiêu chảy, tăng huyết áp, buồn nôn và rối loạn chức năng thận. Các phản ứng này xảy ra với Prograf tiêm tĩnh mạch và uống và có thể đáp ứng đối với sự giảm liều. Tiêu chảy đôi khi đi kèm với các biến chứng khác ở dạ dày ruột như buồn nôn và nôn.

Tăng kali huyết và giảm magnesi huyết xảy ra ở những bệnh nhân dùng liệu pháp Prograf. Tăng đường huyết được ghi nhận ở nhiều bệnh nhân; vài trường hợp đòi hỏi phải điều trị bằng insulin (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG)

Tỉ lệ các phản ứng ngoại ý được xác định ở hai thử nghiệm ghép gan so sánh ngẫu nhiên trong số 514 bệnh nhân điều trị với tacrolimus và steroid; và 515 bệnh nhân điều trị với phác đồ dùng cyclosporine (CsA/AZA).

Tỷ lệ bệnh nhân báo cáo nhiều hơn một phản ứng ngoại ý là > 99% ở cả hai nhóm dùng tacrolimus và nhóm dùng CsA/AZA. Phải thận trọng khi so sánh tỉ lệ các trường hợp phản ứng ngoại ý trong thử nghiệm ở Mỹ so với trong thử nghiệm ở Châu Âu. Thông tin 12 tháng sau ghép từ thử nghiệm ở Mỹ và từ thử nghiệm ở Châu Âu được trình bày bên dưới. Hai thử nghiệm này cũng bao gồm những dân số khác nhau và các bệnh nhân được điều trị với các phác đồ ức chế miễn dịch cường độ khác nhau. Các trường hợp phản ứng ngoại ý được báo cáo ở 15% bệnh nhân trong số những bệnh nhân sử dụng tacrolimus (kết hợp các kết quả thử nghiệm) được trình bày bên dưới về hai thử nghiệm có đối chứng trong ghép gan.

Ghép gan: phản ứng ngoại ý xảy ra ở ³ 15% bệnh nhân được điều trị với Prograf

Bệnh đái tháo đường mới khởi phát sau ghép tạng

Ghép thận:

Bệnh đái tháo đường sau khi ghép tạng phụ thuộc insulin đã được báo cáo ở 20% bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng Prograf/Azathioprin (AZA) mà không có tiền sử đái tháo đường trước khi ghép trong một thử nghiệm pha 3 (xem Bảng 3). Thời gian trung bình xuất hiện bệnh đái tháo đường sau khi ghép tạng (PTDM) là 68 ngày. Sự phụ thuộc insulin có thể hồi phục ở 15% trong số bệnh nhân này 1 năm và ở 50% 2 năm sau khi ghép. Những bệnh nhân ghép thận người da đen và người gốc Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha có nguy cơ tăng việc phát triển PTDM (xem bảng 4).

Ghép gan

Đái tháo đường sau khi ghép tạng phụ thuộc insulin được báo cáo ở 18% và 11% bệnh nhân ghép gan điều trị bằng Prograf và hồi phục ở 45% và 31% trong số những bệnh nhân này trong thời gian một năm sau khi ghép lần lượt trong các thử nghiệm ngẫu nhiên ở Mỹ và Châu Âu (xem bảng 5). Tăng đường huyết đi kèm với việc sử dụng Prograf ở 47% và 33% người nhận gan ghép lần lượt trong các thử nghiệm ngẫu nhiên ở Mỹ và châu Âu và có thể cần phải điều trị (xem phần TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN).

Các phản ứng ngoại ý được báo cáo ít thường xuyên (>3% và < 15%)

Các phản ứng ngoại ý dưới đây được báo cáo ở những người nhận gan ghép hoặc thận ghép được điều trị với tacrolimus trong những thử nghiệm lâm sàng.

Hệ thần kinh (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG)

Ác mộng, kích động, chứng quên, lo âu, rối loạn đám rối thần kinh cánh tay, lú lẫn, co giật, kêu la, trầm cảm, tăng khí sắc, choáng váng, dễ xúc động, bệnh não, đột quỵ do xuất huyết, ảo giác, tăng trương lực cơ, mất phối hợp, liệt nhẹ một chi, giật rung cơ, đè ép dây thần kinh, bồn chồn, đau dây thần kinh, bệnh thần kinh, liệt mềm, tổn thương thần kinh ngoại biên, giảm kỹ năng tâm thần vận động, rối loạn tâm thần, liệt tứ chi, buồn ngủ, suy nghĩ bất thường, chóng mặt, suy giảm khả năng viết.

Các giác quan đặc biệt

Bất thường về thị giác, giảm thị lực, đau tai, viêm tai giữa, ù tai.

Tiêu hóa

Viêm tiểu quản mật, vàng da tắc mật, viêm tá tràng, khó tiêu, viêm thực quản, đầy hơi, viêm dạ dày, viêm dạ dày thực quản, xuất huyết dạ dày ruột, tăng GGT, rối loạn dạ dày ruột, thủng dạ dày ruột, viêm gan, bệnh gan u hạt, tổn thương tế bào gan, tắc ruột, tăng cảm giác thèm ăn, vàng da, tổn thương gan, viêm loét thực quản, nhiễm nấm candida, u nang giả tụy, rối loạn trực tràng, viêm miệng.

Tim mạch

Điện tâm đồ (ECG) bất thường, đau thắt ngực, loạn nhịp tim, rung nhĩ, cuồng động nhĩ, nhịp tim chậm, rung tim, suy tim phổi, rối loạn tim mạch, suy tim sung huyết, viêm tĩnh mạch huyết khối sâu, siêu âm tim bất thường, phức hợp QRS bất thường trên điện tâm đồ, đoạn ST bất thường trên điện tâm đồ, suy tim, nhịp tim giảm, xuất huyết, hạ huyết áp, rối loạn mạch máu ngoại biên, viêm tĩnh mạch, hạ huyết áp tư thế, ngất, nhịp tim nhanh, huyết khối, giãn mạch.

Niệu sinh dục

Suy thận cấp (xem phần Cảnh báo và thận trọng), albumin niệu, bệnh thận do virus BK, co thắt bàng quang, viêm bàng quang, tiểu khó, huyết niệu, thận ú nước, suy thận, hoại tử ống thận, tiểu đêm, tiểu ra mủ, bệnh thận nhiễm độc, tiểu không tự chủ do thôi thúc, tiểu thường xuyên, tiểu dầm, bí tiểu, viêm âm đạo.

Chuyển hóa/Dinh dưỡng

Nhiễm acid, tăng phosphatase kiềm, nhiễm kiềm, tăng ALT (SGPT), tăng AST (SGOT), giảm bicarbonat, bilirubin niệu, mất nước, tiểu đường, GGT tăng, bệnh gút, liền da bất thường, tăng calci huyết, tăng cholesterol huyết, tăng lipid huyết, tăng phosphat huyết, tăng acid uric huyết, tăng dung lượng máu, giảm calci huyết, giảm đường huyết, giảm natri huyết, giảm protein huyết, tăng lactic dehydrogenase, tăng cân.

Nội tiết

Hội chứng Cushing

Máu/Bạch huyết

Rối loạn đông máu, vết bầm máu, tăng hematocrit, hemoglobin bất thường, thiếu máu nhược sắc, tăng bạch cầu, tăng hồng cầu, giảm prothrombin, sắt huyết thanh giảm.

Các trường hợp khác

Bụng to, áp xe, thương tổn tình cờ, phản ứng dị ứng, viêm tế bào, ớn lạnh, té ngã, cảm giác bất thường, hội chứng cúm, phù, thoát vị, viêm phúc mạc, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, nhiễm trùng máu, không dung nạp nhiệt độ, loét.

Cơ xương

Đau khớp, giảm vận động, co thắt cơ, rối loạn khớp, đau cơ, nhược cơ, loãng xương; đau ở các chi như tay, chân *.

Hô hấp

Hen suyễn, khí phế thủng, nấc, khó chịu ở phổi, giảm chức năng phổi, viêm họng, viêm phổi, tràn khí màng phổi, phù phổi, rối loạn hô hấp, viêm mũi, viêm xoang, đổi tiếng.

Mụn trứng cá, rụng tóc, viêm tróc da, viêm da do nấm, nhiễm herpes simplex, nhiễm herpes zoster (zona), rậm lông, khối u da lành tính, đổi màu da, rối loạn da, viêm da, đổ mồ hôi.

Hiếm có những báo cáo tự phát về sự phì đại cơ tim kèm với loạn chức năng tâm thất biểu hiện lâm sàng ở những bệnh nhân đang điều trị với Prograf.

*: Trong một số trường hợp riêng biệt, đau ở các chi như tay, chân được báo cáo như là một phần của hội chứng đau gây ra bởi việc dùng các thuốc ức chế Calcineurin (CIPS), đặc trưng điển hình cho loại đau này biểu hiện bằng đau ở hai bên và đối xứng, nặng, tăng dần trong các trường hợp đau ở chi dưới.

Phản ứng ngoại ý trong quá trình sử dụng hậu mãi

Các phản ứng ngoại ý sau đây đã được báo cáo từ kinh nghiệm hậu mãi trên toàn thế giới khi sử dụng Prograf. Do những phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ một nhóm dân số có quy mô không xác định, không thể luôn luôn ước tính đáng tin cậy về tần suất hoặc thiết lập một mối quan hệ nhân quả với việc dùng thuốc. Quyết định bao gồm những phản ứng này vào thông tin ghi nhãn thường dựa trên một hoặc nhiều yếu tố sau: (1) mức độ nặng của phản ứng, (2) tần suất báo cáo, hoặc (3) mức độ mạnh của mối quan hệ nhân quả với thuốc.

Các phản ứng khác bao gồm:

Tim mạch

Rung nhĩ, cuồng động nhĩ, loạn nhịp tim, ngừng tim, sóng T bất thường trên điện tâm đồ, đỏ bừng mặt, nhồi máu cơ tim, thiếu máu cục bộ cơ tim, tràn dịch màng ngoài tim, khoảng QT kéo dài, xoắn đỉnh (Torsade de pointes), huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi, ngoại tâm thu thất, rung thất, phì đại cơ tim (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Tiêu hóa

Hẹp ống dẫn mật, viêm đại tràng, viêm tiểu-đại tràng, viêm dạ dày ruột, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, tiêu tế bào gan, hoại tử gan, nhiễm độc gan, chậm làm rỗng dạ dày, gan nhiễm mỡ, loét miệng, viêm tụy xuất huyết, viêm tụy hoại tử, loét dạ dày, bệnh tắc tĩnh mạch gan.

Máu/Bạch huyết

Mất bạch cầu hạt, đông máu rải rác trong lòng mạch, thiếu máu tan huyết, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu do sốt, giảm toàn thể huyết cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, bất sản đơn thuần dòng hồng cầu (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Nhiễm trùng

Các trường hợp bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML), đôi khi gây tử vong; bệnh thận liên quan đến nhiễm virus polyoma (PVAN) bao gồm cả mất mảnh ghép (xem CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Chuyển hóa/Dinh dưỡng

Glucose niệu, tăng amylase bao gồm viêm tụy, giảm cân.

Các phản ứng ngoại ý khác

Thay đổi nhiệt độ của cơ thể, cảm giác bồn chồn, nóng bừng mặt, suy đa phủ tạng, rối loạn chức năng mảnh ghép nguyên phát.

Hệ thần kinh

Hội chứng ống cổ tay, nhồi máu não, liệt nửa người, bệnh não chất trắng, rối loạn tâm thần, câm, hội chứng bệnh não sau có phục hồi (PRES) (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG), bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML) (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG), liệt tứ chi, rối loạn lời nói, ngất.

Hô hấp

Hội chứng suy hô hấp cấp, bệnh phổi kẽ, thâm nhiễm phổi, suy hô hấp cấp, suy hô hấp.

Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Các giác quan đặc biệt

Mù, bệnh thần kinh thị giác, mù vỏ não, mất thính giác bao gồm điếc, sợ ánh sáng.

Niệu sinh dục

Suy thận cấp tính, viêm bàng quang xuất huyết, hội chứng ure máu tan máu, rối loạn tiểu tiện

Thông báo cho bác sĩ các tác dụng không mong muốn bạn gặp phải khi sử dụng thuốc.

8. Tương tác thuốc.

Tương tác thuốc

Do tacrolimus được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzym CYP3A, các thuốc hoặc các chất đã biết ức chế những enzym này có thể làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. Các thuốc đã biết gây ức chế enzym CYP3A có thể làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG). Có thể cần phải điều chỉnh liều cùng với theo dõi thường xuyên nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần khi dùng Prograf với các thuốc ức chế hoặc thuốc gây cảm ứng CYP3A. Có thể phải giảm liều và kéo dài khoảng cách dùng thuốc để duy trì nồng độ tacrolimus khi sử dụng cùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A4, đặc biệt là telaprevir. Nồng độ tacrolimus có thể tăng nhanh khi sử dụng cùng với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4. Nhiều trường hợp đã được báo cáo có sự tăng mạnh về nồng độ tacrolimus trong một khoảng thời gian ngắn, ngay trong vòng 1 – 3 ngày sau khi sử dụng cùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A4, clarithromycin mặc dù đã giảm liều tacrolimus ngay lập tức. Do đó, việc theo dõi sớm trong vòng những ngày đầu sau khi sử dụng đồng thời tacrolimus cùng với các thuốc ức chế CYP3A4 và tiếp tục theo dõi thường xuyên nồng độ tacrolimus trong máu, cũng như theo dõi chức năng thận, sự kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, và các tác dụng không mong muốn khác được khuyến cáo mạnh mẽ (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Các sản phẩm acid mycophenolic

Phải cẩn trọng theo dõi điều trị kết hợp khi chuyển đổi từ cyclosporin qua tacrolimus và ngược lại. Nồng độ của acid mycophenolic (MPA) khi dùng cùng tacrolimus sẽ cao hơn so với khi sử dụng cùng cyclosporin vì cyclosporin làm gián đoạn chu trình gan ruột của MPA trong khi tacrolimus không có tác dụng này. Khuyến cáo nên theo dõi thuốc điều trị MPA.

Nước bưởi chùm

Nước bưởi chùm ức chế enzym CYP3A dẫn đến tăng nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần, bệnh nhân nên tránh ăn bưởi chùm hoặc uống nước bưởi chùm cùng với tacrolimus (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG).

Thuốc ức chế protease

Hầu hết các thuốc ức chế protease đều ức chế enzym CYP3A và có thể làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. Khuyến cáo nên tránh dùng đồng thời tacrolimus với nelfinavir trừ khi lợi ích cao hơn nguy cơ. Nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần tăng lên rõ rệt khi sử dụng đồng thời với telaprevir hoặc boceprevir. Khuyến cáo theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần và các phản ứng ngoại ý liên quan với tacrolimus và điều chỉnh thích hợp về chế độ liều dùng của tacrolimus khi sử dụng đồng thời tacrolimus và thuốc ức chế protease (ví dụ ritonavir, telaprevir, boceprevir, saquinavir).

Thuốc chống nấm

Khuyến cáo theo dõi thường xuyên nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần và điều chỉnh liều thích hợp khi bắt đầu sử dụng đồng thời các thuốc kháng nấm sau đây với tacrolimus hoặc khi ngừng sử dụng.

Các azol: Voriconazole, posaconazole, itraconazol, ketoconazol, fluconazol và clotrimazol ức chế sự chuyển hóa của tacrolimus bởi CYP3A và làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. Khi bắt đầu điều trị bằng voriconazole hoặc posaconazole ở những bệnh nhân đã sử dụng tacrolimus, khuyến cáo trước tiên giảm liều tacrolimus còn một phần ba liều ban đầu, sau đó điều chỉnh liều tacrolimus dựa trên nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần.

Caspofungin là thuốc gây cảm ứng CYP3A và làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần.

Thuốc chẹn kênh calci

Verapamil, diltiazem, nifedipine và nicardipin ức chế sự chuyển hóa của tacrolimus bởi CYP3A và có thể làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. Khuyến cáo theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần và điều chỉnh liều thích hợp khi sử dụng đồng thời thuốc chẹn kênh calci và tacrolimus.

Thuốc kháng khuẩn

Erythromycin, clarithromycin, troleandomycin, josamycin và cloramphenicol ức chế sự chuyển hóa của tacrolimus bởi CYP3A và có thể làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. Khuyến cáo theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần và điều chỉnh liều thích hợp khi sử dụng đồng thời các thuốc này và tacrolimus.

Thuốc chống mycobacterium

Rifampin và rifabutin là những thuốc gây cảm ứng enzym CYP3A và có thể làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. Khuyến cáo theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần và điều chỉnh liều thích hợp khi sử dụng đồng thời các thuốc chống mycobacterium nói trên và tacrolimus.

Thuốc chống co giật

Phenytoin, carbamazepin và phenobarbital gây cảm ứng enzym CYP3A và có thể làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. Khuyến cáo theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần và điều chỉnh liều thích hợp khi sử dụng đồng thời các thuốc này và tacrolimus.

Dùng đồng thời phenytoin với tacrolimus cũng có thể làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương. Vì vậy, khuyến cáo theo dõi nồng độ phenytoin thường xuyên và điều chỉnh liều phenytoin nếu cần khi sử dụng đồng thời tacrolimus và phenytoin.

St. John’s wort (Hypericum perforatum)

St. John’s wort gây cảm ứng enzym CYP3A và có thể làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. Khuyến cáo theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần và điều chỉnh liều thích hợp khi sử dụng đồng thời St. John’s wort và tacrolimus.

Thuốc ức chế acid dạ dày/Thuốc trung hòa acid dạ dày

Lansoprazol và omeprazol, là cơ chất của CYP2C19 và CYP3A4, có khả năng ức chế sự chuyển hóa của tacrolimus qua CYP3A4 và do đó làm tăng đáng kể nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần, đặc biệt ở bệnh nhân ghép tạng là người chuyển hóa trung gian hoặc chuyển hóa kém đối với CYP2C19 so với những bệnh nhân là người chuyển hóa có hiệu quả đối với CYP2C19 Cimetidin cũng có thể ức chế sự chuyển hóa của tacrolimus bởi CYP3A4 và do đó làm tăng đáng kể nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần.

Dùng đồng thời với thuốc kháng acid chứa magnesi và nhôm hydroxyd làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. Khuyến cáo theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần và điều chỉnh liều thích hợp khi sử dụng đồng thời các thuốc này và tacrolimus.

Các thuốc khác

Bromocriptin, nefazodon, metoclopramid, danazol, ethinyl estradiol, amiodaron, methylprednisolon, letermovir và chiết xuất Schisandra sphenanthera có thể ức chế sự chuyển hóa của tacrolimus bởi CYP3A và làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. Khuyến cáo theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu và điều chỉnh liều thích hợp khi sử dụng đồng thời các thuốc này và tacrolimus.

Các nghiên cứu về tương tác thuốc với tacrolimus chưa được thực hiện. Kinh nghiệm lâm sàng ban đầu với việc dùng đồng thời Prograf và cyclosporin đã dẫn đến độc tính đối với thận do tác dụng cộng thêm/hiệp đồng. Bệnh nhân chuyển từ cyclosporin sang Prograf nên dùng liều Prograf đầu tiên không sớm hơn 24 giờ sau liều cyclosporin cuối cùng. Có thể trì hoãn việc dùng thuốc hơn nữa khi có tăng nồng độ cyclosporin (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG và phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Ảnh hưởng của liệu pháp kháng virus trực tiếp (DAA)

Dược động học của tacrolimus có thể bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi chức năng gan trong liệu pháp kháng virus trực tiếp, liên quan đến điều trị visus viêm gan C. Phải theo dõi chặt chẽ và có thể phải giảm liều tacrolimus để đảm bảo tiếp tục sử dụng thuốc an toàn hiệu quả.

Tương kỵ

Không áp dụng đối với viên nang Prograf. Không trộn thuốc này với các thuốc khác.

9. Thận trọng khi sử dụng

Sai sót về dùng thuốc

Sai sót về dùng thuốc, bao gồm thay thế công thức tacrolimus phóng thích nhanh hoặc phóng thích kéo dài do tình cờ, không chủ ý hoặc không có giám sát đã được quan sát thấy. Điều này đã dẫn đến các phản ứng ngoại ý nghiêm trọng, bao gồm thải mảnh ghép hoặc các phản ứng bất lợi khác có thể là hậu quả của nồng độ tacrolimus dưới mức điều trị hoặc quá mức. Bệnh nhân nên được duy trì điều trị bằng một công thức tacrolimus duy nhất với chế độ dùng thuốc hàng ngày tương ứng; việc thay đổi công thức hoặc chế độ dùng thuốc chỉ nên thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của một chuyên gia về ghép tạng.

Quản lý việc điều trị ức chế miễn dịch

Chỉ các bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị ức chế miễn dịch và quản lý bệnh nhân ghép tạng nên sử dụng Prograf. Bệnh nhân dùng thuốc này phải được quản lý tại các cơ sở được trang bị, có đủ nhân sự với nguồn lực phòng xét nghiệm và hỗ trợ y khoa đầy đủ. Bác sĩ chịu trách nhiệm điều trị duy trì cần phải có đầy đủ thông tin cần thiết cho việc theo dõi bệnh nhân. Trong giai đoạn đầu sau ghép, cần thực hiện thường quy theo dõi các thông số sau đây: huyết áp, điện tâm đồ, tình trạng thần kinh và thị giác, nồng độ glucose máu lúc đói, điện giải đồ (đặc biệt là kali), xét nghiệm chức năng gan và thận, các thông số huyết học, các trị số đông máu và xác định lượng protein huyết tương. Nếu thấy các thay đổi có ý nghĩa lâm sàng, nên xem xét điều chỉnh phác đồ thuốc ức chế miễn dịch.

U lympho và các bệnh ác tính khác

Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm Prograf, có tăng nguy cơ phát sinh u lympho và các bệnh ác tính khác, đặc biệt ở da. Nguy cơ này dường như có liên quan với cường độ và thời gian ức chế miễn dịch hơn là sử dụng bất kỳ thuốc đặc hiệu nào.

Cũng như thường gặp đối với bệnh nhân có tăng nguy cơ ung thư da, nên hạn chế tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và ánh sáng tia cực tím bằng cách mặc quần áo bảo vệ và sử dụng kem chống nắng có chỉ số bảo vệ cao.

Rối loạn tăng sinh tế bào lympho sau ghép (PTLD) đã được báo cáo ở người nhận ghép tạng được điều trị thuốc ức chế miễn dịch. Đa số các trường hợp PTLD dường như liên quan với nhiễm virus Epstein Barr (EBV). Nguy cơ PTLD dường như lớn nhất ở những người có huyết thanh âm tính với EBV, là một nhóm bệnh nhân bao gồm nhiều trẻ nhỏ (< 2 tuổi). Do đó, ở nhóm bệnh nhân này, nên xác định huyết thanh học về kháng nguyên vỏ của virus Epstein-Barr (EBV-VCA) trước khi bắt đầu điều trị bằng Prograf. Trong thời gian điều trị, khuyến cáo theo dõi cẩn thận bằng kỹ thuật PCR (phản ứng chuỗi polymerase) đối với EBV (EBV-PCR). EBV- PCR dương tính có thể kéo dài trong nhiều tháng và thực chất không phải là bằng chứng của bệnh tăng sinh tế bào lympho hoặc u lympho.

Các nhiễm trùng nghiêm trọng

Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm Prograf, có tăng nguy cơ phát sinh nhiễm vi khuẩn, virus, nấm và động vật đơn bào, kể cả nhiễm trùng cơ hội (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG). Những nhiễm trùng này có thể dẫn đến kết cuộc nghiêm trọng, kể cả gây tử vong. Do sự nguy hiểm của việc ức chế quá mức hệ miễn dịch mà có thể làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng, cần thận trọng khi dùng liệu pháp ức chế miễn dịch kết hợp.

Nhiễm virus polyoma

Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm Prograf, có tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, kể cả nhiễm virus polyoma. Nhiễm virus polyoma ở bệnh nhân ghép tạng có thể có kết cuộc nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong. Các trường hợp nhiễm virus này bao gồm bệnh thận liên quan với nhiễm virus polyoma (PVAN), hầu hết là do nhiễm virus BK, và bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML) liên quan với nhiễm virus JC đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân sử dụng tacrolimus (xem phần TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN).

Bệnh thận liên quan với nhiễm virus polyoma (PVAN) có liên quan đến kết cuộc nghiêm trọng, bao gồm tổn hại chức năng thận và mất mảnh ghép thận (xem phần TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN). Theo dõi bệnh nhân có thể giúp phát hiện bệnh nhân có nguy cơ PVAN. Các trường hợp bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML), đôi khi gây tử vong đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng Prograf, thường có biểu hiện liệt nửa người, vô cảm, lú lẫn, khiếm khuyết nhận thức và mất điều hòa. Các yếu tố nguy cơ về PML bao gồm điều trị bằng các liệu pháp ức chế miễn dịch và suy giảm chức năng miễn dịch. Ở những bệnh nhân được điều trị ức chế miễn dịch, bác sĩ nên xem xét bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển trong chẩn đoán phân biệt ở những bệnh nhân báo cáo triệu chứng thần kinh và nên xem xét hội chẩn với một bác sĩ thần kinh khi có chỉ định trên lâm sàng.

Nên xem xét giảm ức chế miễn dịch đối với những bệnh nhân xuất hiện dấu hiệu bệnh thận liên quan với nhiễm virus polyoma (PVAN) hoặc bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML). Bác sĩ cũng nên xem xét nguy cơ giảm ức chế miễn dịch đại diện cho mô ghép cùng loài hoạt động.

Nhiễm Cytomegalovirus (CMV)

Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm Prograf, có tăng nguy cơ xuất hiện Cytomegalovirus (CMV) trong máu và bệnh do CMV. Nguy cơ mắc bệnh do CMV cao nhất ở người nhận mảnh ghép có huyết thanh âm tính với CMV tại thời điểm ghép mà họ nhận được mảnh ghép từ một người hiến tặng có huyết thanh dương tính với CMV. Hiện có các phương pháp điều trị để hạn chế bệnh do CMV và cần được cung cấp thường xuyên. Việc theo dõi bệnh nhân có thể giúp phát hiện bệnh nhân có nguy cơ bị bệnh do CMV. Cần xem xét giảm lượng thuốc ức chế miễn dịch ở những bệnh nhân xuất hiện CMV trong máu và/hoặc bệnh do CMV.

Bệnh đái tháo đường mới khởi phát sau ghép tạng

Prograf đã cho thấy gây ra bệnh đái tháo đường mới khởi phát trong các thử nghiệm lâm sàng về ghép gan và ghép thận. Bệnh đái tháo đường mới khởi phát sau ghép tạng có thể hồi phục ở một số bệnh nhân. Bệnh nhân ghép thận người da đen và người gốc Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha là những người có tăng nguy cơ. Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose trong máu ở những bệnh nhân sử dụng Prograf (xem phần TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN).

Độc tính đối với thận

Prograf, cũng như các thuốc ức chế calcineurin khác, có thể gây độc tính đối với thận cấp hoặc mạn tính, đặc biệt là khi sử dụng liều cao. Độc tính cấp đối với thận rất thường liên quan với co mạch các tiểu động mạch thận đi vào, được đặc trưng bởi tăng creatinin huyết thanh, tăng kali huyết và/hoặc giảm lượng nước tiểu, tăng acid uric máu và thường hồi phục. Độc tính mạn tính đối với thận do thuốc ức chế calcineurin có liên quan với tăng creatinin huyết thanh, giảm thời gian sống của mảnh ghép thận và những thay đổi về mô học đặc trưng được quan sát thấy khi sinh thiết thận; những thay đổi liên quan đến độc tính mạn tính đối với thận do thuốc ức chế calcineurin thường tiến triển. Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân suy chức năng thận vì có thể cần phải giảm liều hoặc tạm thời ngừng Prograf. Ở những bệnh nhân có tăng creatinin huyết thanh kéo dài không đáp ứng với việc điều chỉnh liều, cần xem xét đổi sang thuốc điều trị ức chế miễn dịch khác. Suy thận cấp không được điều trị tốt có thể dẫn tới suy thận mạn được mô tả bởi suy chức năng thận tiến triển, tăng u rê huyết và protein niệu.

Dựa trên các báo cáo định kỳ về phản ứng ngoại ý liên quan đến giảm chức năng thận, độc tính đối với thận đã được báo cáo ở khoảng 52% bệnh nhân ghép thận, ở 40% bệnh nhân ghép gan sử dụng Prograf trong các thử nghiệm ngẫu nhiên ở Mỹ và 36% bệnh nhân ghép gan sử dụng Prograf trong các thử nghiệm ngẫu nhiên ở Châu Âu (xem phần TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN).

Do khả năng suy giảm chức năng thận do tác dụng cộng thêm/hiệp đồng, cần thận trọng khi dùng Prograf với các thuốc có thể liên quan đến rối loạn chức năng thận. Những thuốc này bao gồm, nhưng không giới hạn, ibuprofen, các thuốc aminoglycosid, ganciclovir, amphotericin B, cisplatin, thuốc ức chế enzym phiên mã ngược nucleotid (ví dụ tenofovir) và thuốc ức chế protease (ví dụ ritonavir, indinavir). Tương tự như vậy, cần thận trọng khi dùng với các thuốc ức chế CYP3A4 như thuốc kháng nấm (ví dụ ketoconazol), thuốc chẹn kênh calci (ví dụ diltiazem, verapamil) và kháng sinh nhóm macrolid (ví dụ clarithromycin, erythromycin,

troleandomycin) là những thuốc dẫn đến tăng nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần do ức chế sự chuyển hóa của tacrolimus (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).

Cần thận trọng khi dùng tacrolimus với các thuốc khác gây độc cho thận. Đặc biệt, để tránh độc tính quá mức đối với thận, không được sử dụng đồng thời Prograf với cyclosporin. Nên ngừng dùng Prograf hoặc cyclosporin ít nhất 24 giờ trước khi bắt đầu dùng thuốc kia. Khi có tăng nồng độ Prograf hoặc cyclosporin, thường nên trì hoãn hơn nữa việc dùng thuốc này với thuốc kia (xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG và TƯƠNG TÁC THUỐC).

Độc tính đối với thần kinh

Prograf có thể gây ra một phổ độc tính đối với thần kinh, đặc biệt là khi sử dụng liều cao. Độc tính đối với thần kinh nặng nhất bao gồm hội chứng bệnh não sau có ph